人胰岛素过敏患者脱敏治疗2例及文献回顾

北京市通州区潞河医院（101149）张宝玉 赵冬 王旭红 陈静 姚艳丽

糖尿病已成为一种全球流行的非传染性疾病。新的研究显示，尽早应用胰岛素治疗，可改变糖尿病进程，取得更好的血糖控制，减少长期并发症的发生[1～4]。但是胰岛素治疗也会带来一些不良反应，胰岛素过敏就是其中一个问题。蛋白纯化技术的发展，降低了动物胰岛素制剂过敏的风险。基因重组人胰岛素与天然人胰岛素具有相同的氨基酸序列，大幅度降低了胰岛素制剂过敏的发生率，但是并不能完全避免。研究证实，胰岛素治疗的患者中，大约有2%对胰岛素制剂过敏，其中不足1/3是由于对胰岛素分子本身过敏，其余是对胰岛素中的一些添加剂、防腐剂过敏，包括：鱼精蛋白、锌、间甲酚等[5][6]。胰岛素过敏为I型、Ⅲ型或IV型变态反应，I型变态反应最常见。本研究中，一例患者常规脱敏治疗成功，应用胰岛素类似物治疗；另一例患者常规脱敏治疗失败，改用持续皮下胰岛素输注（Continuous subcutaneous insulin infusion CSⅡ）脱敏治疗成功，应用胰岛素类似物继续治疗。两例患者均达到良好的血糖控制。

1 病例摘要

例1：患者女，43岁，确诊2型糖尿病6年，口服降糖药物治疗，血糖控制差，2008年9月改用胰岛素（优泌林70/30）治疗。2009年1月患者开始出现胰岛素注射部位瘙痒、风团，直径2～8cm，高出皮面，质硬，约48～72小时消退，未重视。2009年4月，逐渐出现全身散在风团，约48～96小时消退，患者就诊多家医院，予抗组胺药物治疗，无好转。2010年1月，怀疑胰岛素过敏，换用胰岛素（诺和灵70/30）治疗，皮疹无明显好转。患者偶有恶心、呕吐，无呕吐咖啡色物，无腹痛、腹泻，无紫癜，偶有胸闷，无明显呼吸困难，无皮下脂肪萎缩。2010年10月就诊于北京市通州区潞河医院，患者对头孢类抗生素及海鲜过敏。查体：BP 120/80mmHg，BMI 28.60kg/m2，胸部、背部、腹部及四肢散在风团，直径2～5cm不等，高出皮面，质硬，伴有瘙痒，心肺无明显异常，双下肢无水肿。辅助检查：GLU 13.47mmol/L、CHO 5.49mmol/L、HDL 1.06mmol/L、LDL 3.87mmol/L、CRP 27.17mg/L、糖化血红蛋白 9.6%、GADA阴性、ICA阴性、IAA阴性，肝肾功能正常。考虑患者对胰岛素过敏，于入院当天停用胰岛素治疗，继续应用抗组胺药物（西替利嗪 10mg 1/晚，氯雷他定 10mg 1/日，皿治林 10ug 1/日）治疗，予格列美脲5mg 1/日，二甲双胍 0.5g 3/日降糖治疗，FBG为9～12mmol/L，2PBG为10～15mmol/L。入院第4天皮疹较前明显减少，进行胰岛素皮肤试验。选取常规重组人胰岛素注射液（优泌林R）、精蛋白锌重组人胰岛素注射液（优泌林N）、生物合成人胰岛素注射液（诺和灵R）、精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵N）、甘精胰岛素注射液（来得时）、赖脯胰岛素注射液（优泌乐）、门冬胰岛素注射液30（诺和锐30）各2U及生理盐水进行皮试。第7天选取引起局部反应较轻的门冬胰岛素注射液30行常规脱敏治疗。起始浓度0.01U/ml，起始剂量0.5ml，间隔30分钟，依次注射如下胰岛素剂量（胰岛素U/剂量ml）：起始0.005U/0.5ml，30分钟 0.01U/0.1ml，60分钟 0.02U/0.2ml，90分钟 0.04U/0.4ml，120分钟 0.08U/0.8ml，150 分钟0.16U/0.16ml，180分钟0.32U/0.32ml，210分钟0.64U/0.64ml，240分钟 1.00U/1.00ml，在试验4小时胰岛素注射剂量为1U/ml，注射部位未出现瘙痒及皮疹。考虑脱敏成功，开始应用门冬胰岛素30治疗，早餐前22U，晚餐前16U，皮下注射联合二甲双胍 0.5g 3/日，FBG为5～7mmol/L，2PBG为6～10mmol/L。随访3月后，糖化血红蛋白6.7mmol/L。患者全身皮疹消退，偶有注射局部轻度瘙痒，无明显皮疹。

例2：患者女，60岁，确诊糖尿病12年，血糖控制差，曾应用二甲双胍、格列美脲、阿卡波糖等药物联合治疗，2010年11月，患者改用胰岛素（诺和灵70/30）联合二甲双胍治疗，2011年2月，患者出现皮肤注射部位风团，2～5cm大小不等，高出皮面，伴有瘙痒，无呼吸困难，恶心、呕吐等，48～72小时后皮疹消退。2011年3月就诊于本院。查体：BP 130/80mmHg，BMI 22.30kg/m2，心肺无明显异常，腹部散在风团，直径约3～5cm，高出皮面，质硬，少量抓痕。双下肢无水肿。既往否认食物及药物过敏史。入院后生化：GLU 12.30mmol/L、CHO 4.02mmol/L、CRP 15.17mg/L，糖化血红蛋白 9.2%。GADA阴性、ICA阴性、IAA阴性，肝肾功能正常。入院后停用胰岛素（诺和灵70/30），先后换用精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林70/30）联合二甲双胍、门冬胰岛素注射液30（诺和锐30）联合二甲双胍患者均出现上述反应。停胰岛素，加抗组胺药物，予格列美脲 4mg 1/日，二甲双胍 0.5g 3/日联合阿卡波糖 50mg 3/日治疗，FBG为8～10mmol/L，2PBG为10～15mmol/L。于入院第5天局部皮疹完全消退。对各种胰岛素进行皮肤试验后，选用局部反应最轻的赖辅胰岛素，开始常规脱敏治疗，方法同前一例患者。当脱敏治疗150分钟，即皮下单次胰岛素注射剂量为0.16U时，患者出现注射部位皮疹、瘙痒，症状同前，停止常规脱敏治疗。待患者皮疹消退后采用CSⅡ脱敏治疗，仍选用赖辅胰岛素。胰岛素泵的基础率设定为第1天0.05U/h，第2天0.05U/h，第3天0.01U/h，第4天0.2U/h，第5天根据血糖情况调整基础率。前5天患者餐后血糖服用瑞格列奈控制。第6天启用CSⅡ的餐前大剂量泵入功能，逐渐增加餐前大剂量至临床治疗剂量。用皮下注射胰岛素代替餐前大剂量泵入，患者耐受良好，停用CSⅡ，皮下注射餐前胰岛素。最终剂量为三餐前皮下注射赖辅胰岛素12U、8U、10U，联合二甲双胍0.5g 3/日格列美脲 4mg 1/日，患者FBG为5～7mmol/L，2PBG为6～10mmol/L。随访3月后糖化血红蛋白 6.5mmol/L，胰岛素注射部位无明显皮疹、瘙痒。

2 讨论

由IgE介导的I型变态反应是胰岛素过敏最常见的类型。表现为注射胰岛素后立即出现反应，可以是注射部位的红斑、隆起，也可以是全身的荨麻疹、血管性水肿等。少数病例会出现呼吸困难，低血压，休克等。正确的诊断依赖于精确的病史，同时需要皮肤试验和胰岛素特异性IgE支持，若是怀疑诊断，可进一步行药物激发试验以协助诊断。由于本院不能行人胰岛素特异性IgE的检测，故本文中2例均根据患者病史、过敏的临床表现及其与注射胰岛素的对应关系，以及患者皮肤试验结果诊断患者胰岛素过敏。胰岛素过敏的处理，应先排除是否进行了皮内注射或是否存在对注射部位消毒的酒精过敏。加用抗组胺类药物减少皮肤反应，换用不同类型的胰岛素制剂，如果病人对胰岛素制剂中的防腐剂等添加成分过敏，换用不含有致敏成分的胰岛素制剂，就可以解决过敏问题[7]。本文中的2例患者经过上述治疗均失败，又必须应用胰岛素治疗，则需采取特殊的胰岛素脱敏治疗。胰岛素脱敏治疗的原理尚未完全阐明，可能与持续小剂量胰岛素不断刺激免疫耐受有关。常规的脱敏治疗是从极小剂量开始进行皮下注射，每15～30分钟增加一次剂量，直至1U以上患者仍耐受，即脱敏成功。第一例患者常规脱敏治疗成功。如果常规胰岛素脱敏治疗失败，也可选择使用CSⅡ，逐渐增加胰岛素剂量以脱敏。第二例患者常规脱敏治疗失败，选择CSⅡ脱敏。此外，国外有报道对于胰岛素过敏的糖尿病患者，应用静脉内注射胰岛素达到胰岛素耐受脱敏的作用[8]。本文中的2例患者均是应用胰岛素类似物脱敏治疗成功，胰岛素类似物因为经过结构改变，不易在皮下形成六聚体，皮下停留时间缩短，使其免疫原性较人胰岛素减弱，更易达到脱敏效果。

也有关于胰岛素注射引起Ⅲ型变态反应的报道。其特点是胰岛素注射部位的皮下结节在应用胰岛素后2～6小时出现[9]。Ⅲ型变态反应包括血清病、结缔细胞病及局部Arthus反应等，胰岛素过敏引起的Ⅲ型变态反应极少发生，一旦发生，需要立即停用胰岛素，开始糖皮质激素治疗。

IV型变态反应也有发生，通常是对胰岛素制剂的一些添加成分过敏，包括：间甲酚、鱼精蛋白、环氧树脂等。

总之，对于胰岛素过敏患者，要详细询问病史，精确的病史及皮肤试验和胰岛素特异性IgE有助于诊断，明确变态反应类型，从而采取相应的治疗方法。