滋养细胞肿瘤常用药物及化疗方案的选择与评定

蒋来，凌斌，张雪芬，吴大保

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院妇产科，合肥 230001)

恶性滋养细胞肿瘤包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜上皮癌(绒癌)［1］。其在有效的化疗药物被发现之前，预后极差，治疗上常采取子宫切除的方法治疗，但除少数病灶局限于宫体的患者外，凡有转移的患者均以死亡告终，曾被认为是人类恶性程度最高的实体瘤之一。20世纪后半叶，随着影像学诊断技术的发展，β-HCG的精确测定及化学治疗的出现，滋养细胞肿瘤现已成为一种能早期发现，并可以通过化疗根治并能保留生育功能的恶性实体肿瘤。现今，化疗已成为恶性滋养细胞肿瘤的首选治疗方案，不同的药物及化疗方案相继被提出。

1 滋养细胞肿瘤的常用药物

1.1 甲氨蝶呤(MTX) 于1949年合成，甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，是一种细胞周期特异性药物。其抗肿瘤特性是部分耗竭已经还原的叶酸，并且抑制嘌呤和胸苷酸生物合成的重新合成，最终阻碍细胞代谢，发挥细胞毒性。其剂量限制毒性为骨髓抑制及黏膜炎，大剂量使用MTX时可发生药物性死亡，且主要为肝损，早期文献报道死亡率为16%。但由于其作用可被四氢叶酸所对抗，故使用大剂量MTX时可使用甲酰四氢叶酸钙(CF)解毒降低其不良反应。

1.2 放线菌素D(ACT-D) 于1954年自放线菌属中提取，放线菌素D是一种细胞周期特异性的抗生类抗肿瘤药物，其作用机制在于优先插入到DNA单链上的GC序列及对侧链的互补序列中［2］，从而抑制DNA依赖的核糖体RNA和全新RNA的合成，继而使得蛋白质合成受到抑制，导致细胞凋亡。也有报道提示放线菌素D除抑制蛋白合成外，亦有诱导细胞凋亡［3］的抗肿瘤功效。消化道不良反应较常见，骨髓抑制往往先呈血小板抑制，随后出现全血抑制。

1.3 6-巯基嘌呤(6-MP) 于1955年合成，是一种嘌呤类似物。其抗肿瘤作用在于干扰细胞内核酸合成。6-巯基嘌呤在体内变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，属于细胞周期特异性药物。主要毒性作用在于骨髓抑制。

1.4 氟尿嘧啶(5-FU)1957年合成，属于细胞周期特异性药物。在胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而抑制DNA的合成;其亦可经过多步活化成为伪核苷酸三磷酸氟脲苷结合到RNA上，抑制RNA合成。由于氟尿嘧啶毒性较大，且中毒剂量和治疗剂量相似，治疗时须密切注意。

1.5 长春新碱(VCR) 长春新碱是一种抑制细胞分裂所必需的微管的长春碱类药物，于1961年开始应用于临床，是一种细胞周期特异性药物。使有丝分裂的纺锤体无法形成，分裂活动停止，最终导致细胞凋亡。血液毒性及消化道反应轻微，剂量限制毒性为神经毒性，主要表现为外周神经的症状。

1.6 博来霉素(BLM) 于1962年由日本科学家从Streptomyces verticillus培养液中提取，是一种水溶性碱性糖肽类抗肿瘤抗生素。能以10∶1的比例导致DNA单链和双链的断裂，从而破坏DNA，发挥抗肿瘤作用。用药时，肿瘤细胞在G1期开始死亡，但在G2期的细胞毒性最大。使用时应注意其用药后的发热反应及肺纤维化毒性。

1.7 消瘤芥(AT-1258) 于1969年合成，为我国创制的烷化剂类的抗肿瘤药物。在体内与细胞的蛋白质和核酸结合，使DNA形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，导致DNA断裂，造成DNA结构和功能的损害。主要的不良反应为消化道反应，骨髓抑制一般较轻。

1.8 顺铂(DDP) 顺铂是铂类二价氧化状态的一种，为细胞周期非特异性药物，于20世纪70年代初用于临床。其具有类似烷化剂的双功能基团的作用，其抗肿瘤的作用主要是因为链内加合物而引起DNA结构的改变，从而抑制DNA复制［4］。其剂量限制毒性为肾毒性;胃肠道反应为DDP的最常见不良反应，主要为用药后的呕吐;耳毒性，神经系统毒性少见，骨髓抑制轻。

1.9 依托泊苷(VP-16) 依托泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物的一种，1970年进入临床。是一种拓扑异构酶 II抑制剂，依托泊苷能稳定暂时合成的DNA-拓扑异构酶II，阻碍DNA合成，引起DNA断裂，抑制有丝分裂，使细胞分裂停于晚S期或早G2期，属细胞周期特异性药物。临床上限制性毒性为骨髓抑制。

1.10 紫杉醇(Taxol)1971年首次从大西洋西北岸短叶紫衫树皮中提纯，对微管具有高度的结合能力，能特异的结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块或束状并使其稳定，导致其无法解聚。另有文献报道紫杉醇亦可激发肿瘤细胞的凋零［5］。其主要不良反应表现为神经毒性及骨髓抑制。

2 滋养细胞肿瘤化疗方案的选择依据

我国宋鸿钊教授根据滋养细胞肿瘤的发展过程，于1962年提出了解剖学临床分期法，并经WHO修改后于1992年正式采用为国际统一临床分期标准，该标准基本能反映疾病的发生规律及预后。1976年Bagshawe首先提出主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标，并被WHO修改后采用。但上述两者在临床实际应用过程中存在一定的脱节［6］，故由国际滋养细胞肿瘤协会提出，国际妇产科联盟审定并通过了新的分期及预后评价标准，该分期客观反映了滋养细胞肿瘤患者的实际情况。根据分期情况，我们能更加准确有效的制定出所需要的方案，一般认为低危患者只需单药化疗，而对于高危转移的滋养细胞肿瘤，有资料显示单药效果治疗差，有效大约只有20%，但联合化疗的治愈率可达80%。故临床上高危患者及介于5～7分之间的患者则需联合用药［7］。

3 常用的化疗方案评估

3.1 MTX 自1964年以来，伦敦 Charing Cross医院就开始使用MTX治疗滋养细胞肿瘤。由于MTX不良反应小，患者对其耐受性较好，且随访中未发现MTX能导致第二种肿瘤［8］，MTX单药治疗已成为低危滋养细胞肿瘤的一线用药，而MTX+CF方案是目前较受关注的单药方案。美国新英格兰滋养细胞疾病中心报道应用MTX+CF治疗的185例低危患者中，有87.6%获得完全缓解。伦敦Charing Cross医院MTX+CF的使用方法为:MTX 50mg肌内注射，每48小时重复，共四次;每次注射MTX后48 h口服CF15mg;每两周重复该方案一次。现MTX已作为治疗滋养细胞肿瘤的一种基本药物，被用于许多联合治疗方案中。

3.2 放线菌素D(KSM)/5-FU 在我国，常用的单药化疗药物为5-FU和KSM，其化疗方案为北京协和医院宋鸿钊教授等所提出，实行方法为:5-FU 25～30 mg·kg-1· d-1，8 h 输注或 KSM(6 ～8)μg·kg-1·d-1×(8～10)d，间隔2周。如遇分期为II/III期中高危患者，亦可将两药联合使用。大量数据证明5-FU和KSM单药或联合时，对滋养细胞肿瘤治疗效果明确，但在临床应用中同时发现应用此方案部分患者因其疗程相对长，不能耐受化疗不良反应而不能坚持用药或不能按时接受下1个疗程化疗，延误了化疗时机，导致耐药的发生，或死于严重的毒性不良反应［9］;使用时应详细评估患者情况。

3.3 MAC MAC方案即三联序贯化疗方案，由John Brewer滋养细胞疾病中心于1968年报道，其设定理论为:使用作用于细胞增殖不同环节抗生素类药物、烷化剂和抗代谢类三类药物，联合抑制肿瘤细胞增殖，起到杀灭肿瘤细胞作用。使用方法为ACT-D 12μg/kg静脉滴注×5 d，MTX使用方法同MTX单药化疗，CTX 3 mg/kg静脉滴注×5 d，每14天重复一次。GOG曾对MAC的效果进行统计，发现其有效率为96%，疗效上与CHAMOCA方案相同，且不良反应小，给药方便，故已作为CHAMOCA的替代方案。

3.4 EMA-CO EMA-CO为西方最常用的治疗高危滋养细胞肿瘤的方案，由伦敦Charing Cross医院于1979年提出，一直沿用至今。用法如下:ACTD 0.5mg+5%葡萄糖注射液250 ml静脉点滴，D1;VP-16 100 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉点滴，D1;MTX 100 mg/m2+0.9%氯化钠注射液30 ml静脉推注，D1;MTX 200 mg/m2+0.9%氯化钠注射液1000 ml静脉点滴12h，D1;ACTD 0.5 mg+5%葡萄糖注射液250 ml静脉点滴，D2;VP-16 100 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉点滴，D2;CF 15 mg肌内注射(自静脉注射MTX后24 h起，每12小时1次，共4次)，VCR 1 mg/m2+0.9%氯化钠注射液30 ml静脉推注，D8;CTX 600 mg/m2+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉点滴，D8。

该方案的优点在于药物剂量相对集中，使用方便，疗效确切，国外文献报道的5年生存率为86%。Newlands等报道英国滋养细胞疾病诊疗中心，用该方案治疗高危转移病例优于其他方案，长期生存率可达80%。韩国医学家也曾对该国30年高危GTD的治疗进行统计，发现EMA-CO方案对高危GTD的缓解率为91%，显著高于其他化疗方案［10］。但由于药物剂量大且相对集中，本方案的不良反应较多，据报道重度贫血、中性粒细胞减少、血小板减少发生率分别为5%、33%、0.3%，但在集落刺激因子和相关辅助用药下，EMA-CO方案仍作为高危GTD的首选方案。

3.5 EBP EBP方案自20世纪70年代中期被用于临床生殖细胞肿瘤的治疗，后通过大量的临床试验，证明其对滋养细胞肿瘤亦有不俗的疗效，美国Brewer医院将其作为EMA/CO，EMA/EP耐药者的首选化疗方案［11］。推荐使用方法为:BLM 30 mg+0.9%氯化钠注射液4 ml肌内注射 DDP前1天使用;VP16 100 mg·m－2·d－1+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉点滴，D1 ～D5;DDP 20 mg/m2+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注，D1～D5。国内有医院对56例恶性耐药性妊娠滋养细胞肿瘤患者使用EBP方案治疗，化学治疗总疗程为353个，临床治愈率96.4%［12］;但由于使用EBP方案化疗期间，超过95%的青春期患者会出现高促性腺激素的闭经［13］，且VP-16与急性髓样白血病存在着一定的剂量依赖性风险，使用本方案须密切观察患者骨髓造血功能及生命体征情况。

3.6 FAEV Matsui等回顾了247例低危GTD发现VP-16单药化疗(100 mg/d，持续5 d)的有效率为90%，显著高于MTX单药化疗。FAEN方案在KSM+5-FU方案的基础上联合VP-16及VCR使用，进一步加强了治疗效果，同时缩短了治疗所需天数。对于耐药或复发病例的化疗方案，国外多采用包含铂类和 VP16的联合化疗方案，如 EMA-EP、EBP等方案。这些方案的完全缓解率基本在60%左右。北京协和医院使用FAEV方案治疗11例高危耐药病人的64个疗程中，治愈率为64%，与国外同类化疗方案疗效相当［14］，可作为高危病人一线或二线用药。但由于本方案主要的不良反应为血象抑制，故在使用时须密切监测血象，必要时行集落刺激因子辅助治疗。

3.7 TE/TP 有文献报道，含紫杉醇的TE/TP方案治疗对2例上述各种化疗方案均耐药的患者，取得了痊愈［15］，是一个值得探讨的方案。使用方法为:紫杉醇 135 mg/m2，D1+VP-16 150 mg/m2，D1，Q28d;紫杉醇 135 mg/m2，D15+DDP 75 mg/m2，D15，Q28d。

3.8 VP 安徽省立医院院自1989年起开始尝试VP(长春新碱+顺铂)方案，自1989年2月至1995年8月采取VP方案共治疗各期恶性滋养细胞肿瘤114例，使用方法如下:VCR 2mg静脉注射，D1。予以DDP100mg静脉滴注，并辅以水化止吐护胃等对症处理，D2。并对全部病例进行密切随访，发现平均治疗2.66个疗程，近期治愈率达97.18%(侵蚀性葡萄胎为 98.65%，绒毛膜癌为 95%)［16］。统计毒不良反应发生率:白细胞I度减少(12.17%)，呕吐(11.5%，使用止吐剂预防后)，肾功能I度异常(1.64%)，肝功能 I度异常(1.32%)，未出现因化疗引起严重并发症死亡者。

总之，由于化学治疗的出现，滋养细胞肿瘤现已成为一种及时发现后，可以通过化疗根治并能保留生育功能的恶性实体肿瘤。随着现代医学的发展，不少的联合用药纷纷被提出。大量的临床实践肯定了一些治疗方案，如:MTX单药化疗方案、EMA-CO方案、VCR+5-FU+KSM+VP16方案、PVB等方案;同时也淘汰了一些繁琐，不良反应较大的药物、方案的应用，如6-MP、AT1438、CHAMOCA方案等。在治疗时必须详细评估患者分期后，并根据患者个人情况选择合适的化疗方案，个体化治疗。

［1］ 朗景和，沈铿，向阳.临床妇科肿瘤学［M］.北京:人民卫生出版社，2003:10.

［2］Waterloh K，Fox KR.Secondy(non-GpC)blinding sites for actinomycin on DNA［J］.Biochem Biophys Acta，1992，1131(3):300-306.

［3］Cotter TG，Glynn JM，Escheverri F，et al.The induction of apoptosis in cells of the immune system by cytotxic stimuli［J］.Sem Immunol，1992，4(6):399-405.

［4］Kastan MB，Zhang Q，el-Diery WS，et al.A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telangiectasia［J］.Cell，1992，71(4):587-597.

［5］Donaldson KL，Goolsby G，Kiener PA，et al.Activation of p34cdc2coincident with Taxol-induced apoptosis［J］.Cell Growth Diff，1994，5(10):1041-1050.

［6］Smith DB，Holden L，Newlands ES，et al.Correlation between clinical staging(FIGO)and prognostic groups in gestational trophoblastic disease［J］.Br J Obstet Gynaecol，1989，96(7):795-802.

［7］ 连丽娟.林巧稚妇科肿瘤学［M］.北京:人民卫生出版社，2008:768.

［8］Sagshawe KQ，Dent J，Newlands ES，etal.The role of lowdose methotrexate and folinic acid in gestational trophoblastic tumours(GTT)［J］.Br J Obstet Gynaecol，1989，96(7):795-802.

［9］陈洪彬，屈俐.2种化疗方案治疗恶性滋养细胞肿瘤的体会［J］.实用癌症杂志，2006，21(4):424.

［10］ Bower M.EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumours.Results from a cohort of 272 patients［J］.Clin Oncol，1997，15(7):2636-2643.

［11］ Lurain JR.Advances in management of high-risk gestational trophoblastic tumours［J］.J Repord Med，2002，47(6):451-459.

［12］黄守国，陈瑾，陈芳，等.PEB方案化疗恶性耐药性妊娠滋养细胞肿瘤疗效观察［J］.中国热带医学，2000，10(1):86.

［13］ Zanetta G，Bonazzi C，Cantu M，et al.Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors［J］.J Clin Oncol，2001，19(4):1015-1020.

［14］万希润，向阳，杨秀玉，等.FAEV化疗方案治疗高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤的疗效分析［J］.中华妇产科杂志，2006，41(2):88.

［15］ Osborne R，Covens A，Merchandani DE，et al.Successful salvage of relapsed high-risk gestational trophoblastic neoplasia patients using a novel paclitaxel-containing doublet［J］.J Reprod Med，2004，49:655-661.

［16］丁淑芬，孙敏文.顺铂联合长春新碱治疗恶性妊娠性滋养细胞肿瘤［J］.现代妇产科进展，1997，6(1):33-35.