氨基末端脑钠肽前体与急性心肌梗死的研究进展

孙玉发，范利，李小鹰

(解放军总参警卫局保健处，北京 100017)

脑钠肽(BNP)是利钠肽家族中研究最为深入的一种神经激素，在心脏结构和功能的维持中起着重要作用。当心室肌细胞压力负荷增加时合成分泌含134个氨基酸残基的前脑钠肽原，其后被迅速剪切掉含有26个氨基酸残基的信号肽，形成BNP前体，随后前体在血液中分解成具有生物活性的BNP和无生物活性的氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)。2005年ACC/AHA的心力衰竭诊断指南已将NT-proBNP作为实验室检测项目中的有效指标。随着临床研究的深入，发现急性心肌梗死(AMI)时也伴随着心脏神经内分泌系统的激活，甚至在缺乏心肌坏死证据时，血浆NT-proBNP水平已见升高;在AMI诊治中，NT-proBNP水平是进行危险分层、判断预后的敏感指标，并且对选择治疗也具有潜在的指导意义。本文就NT-proBNP水平与AMI在以上方面的研究进行综述。

1 NT-proBNP在AMI水平的变化

小面积心肌梗死时，BNP分泌呈单峰形式，高峰出现在AMI后20 h左右;在大面积心肌梗死时，可在心肌梗死后第5天出现第二高峰(略低于第一峰)，且在有前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、肌酸激酶同工酶水平相对较高和左室射血分数较低的患者中更易形成双峰曲线［1］。NT-proBNP水平在胸痛3 h内开始升高，在胸痛后24～36h达到高峰;在24 h内，NT-proBNP水平在 STEMI患者(发病6.8±7.1 h)低于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者(发病14.2 ±9.8 h);在24 h 后，STEMI和 NSTEMI患者NT-proBNP水平没有显著差异［2］。目前认为，急性缺血事件之后NT-proBNP的升高除了与缺血之后心功能障碍导致的心肌张力升高有关外，还与细胞缺血缺氧、心率增快、炎性因子的释放、神经体液因子的激活等有关［3］。Ferraro等对急性冠状动脉综合征患者NT-proBNP水平与交感神经激活程度、肾小球功能之间的关系进行了研究。该研究对90例STE-ACS患者和42例NSTE-ACS患者(发病均在24h以内且肌酐水平均＜141.4μmol/L)抽血检测NT-proBNP、反映交感神经系统激活的标志物-嗜铬粒蛋白A(CgA)和反映肾小球功能的血清光抑素(CC);对其中41例STE-ACS患者，分析三种标志物的释放曲线。研究结果显示，不论在STE-ACS还是NSTE-ACS患者，NT-proBNP水平与CgA水平相关性最强。该研究提示，NT-proBNP水平受交感神经激活程度影响［4］。

2 AMI患者血浆NT-proBNP水平变化的临床应用价值

2.1 应用NT-proBNP评价心肌梗死范围和左心室功能 对于心肌梗死患者准确判断心肌梗死范围和左心室功能具有十分重要的意义。心脏核磁共振扫描(CMR)已经成为评价心脏局限性或整体性左心室收缩功能、容积、形态的金标准，延迟显像则为评价心肌损伤范围的金标准［5-6］。最近，有学者对AMI患者NT-proBNP的水平与经CMR评价的心肌梗死范围和左心室功能之间的关系进行了研究。

Steen等对 NT-proBNP、cTNT与 AMI患者发病96小时以后的电影和晚期钆增强CMR检查所得的心肌梗死面积和左心室的功能之间的关系进行了研究。结果发现，在STEMI患者，NT-proBNP水平与坏死心肌质量、心肌梗死面积均存在很好的线性相关性(相关系数分别为0.79和0.75，均 P ＜0.01);但NSTEMI患者缺乏这种相关性;而cTNT与这些参数有着更强的相关性，且不论是在STEMI还是在NSTEMI的患者中。所以在评价心肌梗死的范围上，NT-proBNP的应用价值不及cTNT，但在评估左室射血分数，即左室功能上，NT-proBNP的效果更好，因此两者的结合可对疾病的诊断和评估更有利［7］。Haeck等对准备行PCI的206例STEMI患者术前抽血，评价NT-proBNP四分位水平与发病4～6个月时CMR评价的心肌梗死范围的关系。结果发现，与最低四分位数水平的患者相比，NT-proBNP属于最高四分位水平且非前壁心肌梗死患者的心肌梗死质量显著增加(9 vs 4g/m2，P ＜0.01)。并提示NT-proBNP≥260pg/ml是评价左室功能的一个强且独立的因素，优于其他一些血清标志物(包括:cTNT、CK-MB、hs-CRP 和 Scr)［8］。上述研究虽然测定NT-proBNP距离心肌梗死发作时间不同，但均提示NT-proBNP水平与心肌梗死范围及左室功能之间存在相关性。

2.2 NT-proBNP与AMI预后的关系及其在危险分层中的价值 作为心肌坏死标志物的肌钙蛋白，其水平不仅可以反映心肌梗死范围，还与AMI患者预后紧密相关。肌钙蛋白已经作为临床危险分层的重要指标，根据其水平高低指导临床采取不同的治疗策略。理论和研究均发现NT-proBNP在AMI诊断方面缺乏特异性，但NT-proBNP与AMI患者预后存在密切关系，关于NT-proBNP在判断AMI患者预后中的独立预测价值以及和肌钙蛋白等其他标志物或危险积分方法是否可以进一步提高AMI后不良心血管事件的判断效率依然是目前研究的热点。

有实验证明NT-proBNP的升高同急性STEMI患者PCI术后的早期死亡率密切相关。作为KAMIR研究的亚组研究，韩国学者根据NT-proBNP水平对急性STEMI患者早期预后进行了研究。该研究对急性STEMI患者在12 h以内进行了PCI，并术前抽血检测了NT-proBNP。结果提示:与NT-proBNP水平 ＜991pg/ml(n=723，80.5% 男性)的患者相比，NT-proBNP 水平 ＞991pg/ml(n=329，57.1% 男性)的患者的住院死亡率更高(1.3%vs.7.4%，P ＜0.01)。多因素 Logistic回归分析显示，NT-proBNP＞991pg/ml(OR=3.70，95%CI 1.14-12.03，P=0.030)，同 LVEF＜45%、年龄≥70、Killip分级 ＞I级、性别为男性一样，也是住院期间死亡的独立危险因素。由此证明，NT-proBNP水平与STEMI患者接受直接PCI术后短时间内的死亡率相关［9］。

也有实验同时研究了NT-proBNP水平与STEMI患者PCI术后早期和晚期预后的关系。结果显示:所有死于重症监护期间的患者NT-proBNP水平均升高。经过长时间的随访(9.2±4.0个月)，Kaplan-Meier生存曲线分析显示所有死亡病例的NT-proBNP水平均处于最高四分位数水平。该研究提示，通过化验就诊时的NT-proBNP水平即可对AMI患者早期和远期预后做出判断，即NT-proBNP可以作为临床危险分层的参考指标［10］。

在ASSENTⅣ-PCI临床试验中也对STEMI患者进行了NT-proBNP水平检测，以研究其与预后的关系。患者被随机分配到直接PCI组(p-PCI)或者PCI术前给予足剂量替奈普酶组(f-PCI)，随访90 d。研究终点为全因性死亡、心源性休克和充血性心力衰竭。结果提示:NT-proBNP水平＞694pg/ml的患者一级终点事件发生率最高(33.8%vs 11%，P＜0.01)。且可以强烈预测90天生存情况，即使是治疗延迟间隔时间短的患者(f-PCI≤3h:HR 2.63，P=0.002;P-PCI≤3h:HR 4.87，P ＜ 0.01)也是如此。如果入院时NT-proBNP水平超过694pg/ml，即使介入治疗后TIMI血流达到3级，患者发生一级终点事件的风险仍显著增高(f-PCI:HR 2.88，P ＜0.01;P-PCI:HR 3.84，P ＜0.01)。所以，STEMI早期 NT-proBNP水平的升高对梗死后住院期间和90 d内生存状况具有预测价值，而不论治疗开始的时间早晚以及PCI术前和术后TIMI血流状况［11］。同样是基于ASSENT-4 PCI临床研究，还发现不论采取PCI术前是否行溶栓治疗，基线NT-proNBP四分位数水平均与1年时发生死亡、心力衰竭和休克的联合终点事件有显著的相关性［12］。

在健康人群中随着年龄的增长NT-proBNP的水平会逐渐增高，这可能与老年人(即使无肾功能不全)的肾脏的BNP清除率下降等因素有关。在这种情况下，针对NT-proBNP的水平是否还能有效地反映年老心肌梗死患者的预后的问题，法国进行了一项对NT-proBNP与老年急性心肌梗死患者心血管死亡事件预测的大型前瞻性临床观察研究(RICO调查)。该研究入选者的平均年龄68岁(SD 14岁)，主要研究终点为心血管死亡，随访1年。结果提示:将该研究人群按年龄四分位数分组，经过为期1年的随访，多因素分析显示，除最年轻一组患者外(平均年龄 54岁，P=0.29)，NT-proBNP水平较传统的生物标志物(Ccr、LVEF)与临床事件存在更强烈的相关性。并且将NT-proBNP纳入统计模型后可以显著提高模型关于整个研究人群心血管死亡的判断效率，且对按年龄分成的四个组也同样适用。该研究还进一步对比了测量NT-proBNP水平和GRACE评分对心血管死亡的辨别效率的优劣，首次证明了NT-proBNP水平比GRACE评分在对老年心肌梗死患者预后的评价上更具优势。在这个针对AMI患者预后判断的非选择性的队列研究中，NT-proBNP有优于GRACE风险评分和传统生物标志物的预后评估价值，同时也提示了开展NT-proBNP检测作为指导老年AMI患者制定临床治疗策略或进行临床治疗新方法依据的相关临床实验的广阔前景［13］。

2.3 评估再灌注 PCI是STEMI患者进行血管再通治疗的重要治疗措施，其术后血流状况与功能恢复、并发症发生率具有密切关系。最近有研究对NT-proBNP水平对STEMI患者PCI术后发生无复流现象的预测价值进行研究。对159例STEMI患者(平均年龄63±12岁，男性占72%)在PCI术前测NT-proBNP水平;根据冠状动脉造影下是否发生无复流现象(无复流定义为TIMI血流分级＜3级)将患者分为正常血流组(92例)和无复流组(67例)。两组基线基本相仿。研究发现无复流组NT-proBNP水平显著高于正常血流组［(1982±3314)vs(415±632)pg/ml，P=0.005］。且在无复流组中，TIMI血流 0级组 NT-proBNP水平(n=41，2290±3495 pg/ml)高于血流1级和2级组(n=26，1575±2340 pg/ml)，但是差异无统计学意义。ROC分析提示:当NT-proBNP＞500pg/ml时，提示无复流可能性较大(危险系数为 4.42，95%可信区间为 1.15 ～17.00，P=0.028)。即PCI术前 NT-proBNP水平是 STEMI患者PCI术后发生无复流现象强烈的独立预测因子［14］。

还有研究对NT-proBNP水平与直接PCI术后ST段回落的关系进行了深入的探索。此研究将ST段回落不完全定义为ST段回落＜50%。结果提示，与其他血清标志物(cTNT、CK-MB、hs-CRP、Scr)相比较，NT-proBNP(≥608ng/L)水平升高是ST段回落不完全的最强预测因子(校正危险系数2.6，95%CI 1.6 ～4.1;P ＜0.01);且在没有冠心病和高血压病史的患者中，NT-proBNP水平升高对ST段回落不完全的预测效果更强(校正危险系数4.7，95%CI 2.4～9.2;P ＜0.01)。所以，较其他标志物而言，NT-proBNP的水平升高是STMEI患者PCI术后ST段快速回落最强的独立预测因子，也是心肌细胞损伤程度、肾脏功能和炎性反应的综合反映［15］。

综上所述，NT-proBNP作为BNP代谢过程中的无活性产物之一，其水平可以很好的反映STEMI患者心肌梗死范围及左室的功能，而且其水平与STEMI患者PCI术后的早、晚期预后均有密切的关系。不仅如此，PCI术前的NT-proBNP水平对STEMI患者血管再灌注是否成功具有重要的预测价值。将来随着临床研究的不断深入，NT-proBNP水平不仅可以作为临床医师对STEMI患者进行危险分层的生物学标志物之一，而且更有意义的是，其还可以作为制定STEMI患者，特别是高危STEMI患者治疗方案的一个客观参考指标。

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