三叉神经自主神经性头痛的病理生理机制

李志安 艾清龙

三叉神经自主神经性头痛(trigeminal automic cephalalgias，TACs)是一组以单侧眶周、眶上或/和颞部疼痛，发作时伴头痛同侧头面部自主神经症状为特征的原发性头痛。最近几年间，由于TACs临床特点的描述更为准确、大量神经影像学的发现以及神经刺激治疗经验的积累，为了解TACs的病理生理学机制提供了一些新的线索，使人们对TACs的认识明显提高。

1 TACs 的临床表现［1－2］

丛集性头痛(cluster headache，CH)为急性起病的单侧头痛，常见部位按发作频率高低依次是眼眶、眶后、颞侧、眶上和眶下，疼痛持续15～180 min，发作频率为1次/2 d－8次/d，头痛为钻痛或撕裂样疼痛。通常在入睡后不长时间即出现头痛，也可在每年同一季节发作。发作时伴有副交感神经过度兴奋症状，如结膜充血和/或流泪、鼻塞和/或流涕、眼睑浮肿、额部和面部出汗、瞳孔缩小和/或眼睑下垂等。在丛集性头痛发作期，患者有烦躁感或易怒，不停跺步或保持坐位以最大程度缓解疼痛。酒精、硝酸甘油片和组胺等血管扩张剂在丛集期易诱发头痛发作。可分为发作性丛集性头痛和慢性丛集性头痛，前者至少有两个丛集期持续7 d至1年，由持续1个月以上的缓解期分开;后者发作期持续1年以上无缓解期，或有缓解期但在1个月以内。

阵发性偏侧头痛(paroxysmal hemicrania，PH)发作具有类似丛集性头痛的疼痛特点和伴随症状，但是持续时间较短暂2～30 min，发作频率大多超过5次/d，有些时段可以低于此频率，而且治疗剂量的吲哚美辛可以预防发作。

伴结膜充血及流泪的单侧短暂性神经痛样头痛(short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing，SUNCT)是一种少见的单侧针刺样或者搏动性头痛，发作持续5～240 s，频率为3～200次/d。大多数发作发生在白天，有2次高峰(如早晨和下午或夜间高峰)，夜间发作较少。其最重要的自主神经表现是流泪和结膜充血，有的患者可能有鼻部症状。

2 TACs的治疗进展

2.1 药物治疗 CH的药物治疗分为发作期治疗、过渡治疗和预防治疗。发作期治疗是CH头痛发作时的治疗。因为CH发作时间短，所以治疗药物需在20min之内起效，以快速缓解头痛。可选用舒马普坦、吸氧、二氢麦角胺、麦角胺、佐米曲普坦、鼻内利多卡因、枕大神经阻滞(greater occipital nerve blockade，GON)，其中首选吸氧和舒马普坦。过渡治疗是CH诊断确立到预防性用药起效的一段时间内的治疗。过渡治疗应用同时，预防用药逐渐加量至有效，而过渡治疗药物逐渐减量至停用。可选用泼尼松、那拉曲坦或夫罗曲普坦、二氢麦角胺和枕神经阻滞。预防治疗用于患者处于丛集发作期开始或更早，当丛集发作期结束药物就可逐渐减量。治疗时药物要尽量快的加量至有效，并且不提倡单一用药。可选用维拉帕米、碳酸锂、丙戊酸钠缓释剂、托吡酯、褪黑激素等。PH对吲哚美辛有效，部分患者可使用环氧酶2(cyclooxygenase2，COX2)抑制剂。SUNCT可选用拉莫三嗪、托吡酯治疗［3－4］。

2.2 手术及神经刺激治疗 手术治疗，如三叉神经射频消融、三叉神经根切断术、射频损伤蝶颚神经节等，可缓解耐药性TACs症状，但复发率比较高，并导致神经不可逆损伤及角膜炎、麻醉损伤等并发症。神经刺激治疗，如枕神经刺激治疗(occipital nerve stimulation，ONS)［5－6］和下丘脑刺激治疗［7］，可改善耐药性TACs的症状，并且其损伤性比较小，逐步取代手术对耐药TACs的治疗。

3 病理生理机制

3.1 疼痛起源于周围(周围性假说)

3.1.1 疼痛起源于周围的支持点 TACs的病理生理机制尚未完全明了。然而，在《头痛疾患的国际分类》第三部分关于TACs的分类和命名支持以下观点:头痛和头面部的自主神经症状分别起源于三叉神经和头面部副交感神经的激活。研究也发现，在CH和PH发作期间，疼痛侧颈静脉血中降钙素基因相关肽(一种三叉神经激活的标志物)和血管活性肠肽(一种副交感神经激活的标志物)的含量增加［8］，因此，三叉神经和副交感神经的激活可能是TACs特有的共同机制。三叉神经毁损术可以改善TACs的疼痛症状。头面部外伤损伤三叉神经后可能会有类似SUNCT的头痛发作伴同侧自主神经症状［9］。此外，舒马曲坦很难透过血脑屏障，其通过对外周5－TH1D和5－TH1B受体的拮抗作用而发挥治疗效果(5－TH1D、5－TH1B受体分别分布在三叉神经末梢、颅内血管壁上)。以上表明周围三叉神经系统在TACs的发病过程中起一定作用。

继发性TACs的临床特征与原发性TACs症状相似，其病变通常位于蝶鞍或海绵窦。一回顾性分析发现，33%的CH患者、70%的SUNCT患者继发于垂体病变包括功能性垂体腺瘤和非功能性垂体腺瘤，3例PH患者中有2例继发与功能性垂体腺瘤，病灶去除后头痛发作可以消除［10］。由此说明，继发性TACs疼痛可能是由于疼痛敏感结构受到刺激，激活三叉神经末梢的缘故。这为“周围假说”提供了重要证据。

3.1.2 疼痛起源于周围的不支持点 CH和PH发作时三叉神经激活，但是偏头痛发作时，同侧颈静脉血液中的降钙素基因相关肽的含量也增加［11］。此外，在下丘脑刺激期间，三叉神经和三叉神经节激活，但该激活并不能触发CH的疼痛发作［12］。因此，仅仅用周围三叉神经的激活不能解释TACs疼痛发作。另外，三叉神经毁损术并不总是都能够缓解TACs的疼痛，即使能够缓解，也可能是暂时性的。三叉神经完全毁损后，虽然舒马曲坦对周围性5－HT1B/1D受体的作用无效，但仍然能够终止CH发作［13］。由此推断，舒马曲坦可能在中枢神经系统中直接发挥作用。

有资料进一步提示，三叉神经在TACs的病理生理机制中发挥的作用微不足道。例如，在一项对582例CH患者进行的研究中，279(48%)例患者描述其头痛位于三叉神经分布区域外［14］。在另一项研究中，PH的疼痛也经常发生在三叉神经分布区域外的多个部位，如枕部(42%)、颈部(32%)、耳部(13%)、同侧肩部(10%)和上臂(10%)［15］。SUNCT的疼痛部位与三叉神经分布区域比较一致，但也有疼痛发生在头颅后部和颈部(31%，16/52)以及耳部(6%，3/52)的病例报道［16］。以上关于疼痛部位的资料强有力地表明，三叉神经不是TACs疼痛的主要起源。

3.2 疼痛起源于中枢神经系统(中枢性假说)

3.2.1 下丘脑生物钟 头痛发作的钟表样规律性、复发－缓解的病程和发作的季节节律性是CH的特征性临床表现，但这些特点也可发生于某些PH患者［15］。此临床特征使人们得出这样的假说，即下丘脑的生物钟参与了CH的发病过程。临床中发现，打盹可以诱发CH发作以及时区改变后发作的时间规律也很快改变。此外，内分泌学研究已证实，CH患者褪黑素分泌紊乱(褪黑素参与睡眠－觉醒周期的调节)，血浆中β－内啡肽水平的昼夜节律变化消失［17］，这都支持下丘脑在TACs中发挥作用。

3.2.2 下丘脑和其他脑区激活及下丘脑刺激治疗 TACs患者PET研究发现，CH患者头痛发作时头痛同侧下丘脑激活(即血流量增加)，PH患者对侧下丘脑激活，SUNCT患者对侧或双侧下丘脑激活，同时前扣带皮层、丘脑、岛叶和小脑等也激活［18－19］。TACs发作期下丘脑激活的研究结果促使人们发展了一种治疗TACs的新方法:下丘脑刺激治疗。最近总结发现，下丘脑刺激对50%的慢性CH患者有效、100%SUNCT患者有效，对慢性PH患者同样有效但报道较少［7］。同时也发现，急性刺激并不能终止正在发生的头痛，并且刺激需经过数周或数月的潜伏期才能发挥治疗作用［20］。以上表明，下丘脑及其他脑区在原发性TACs中发挥作用。

3.3 TACs的疼痛传导通路

3.3.1 疼痛相关脑区

实验性前额痛PET研究发现，疼痛时与健康人相比，其岛叶、丘脑、前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)和小脑明显激活［21］。实验性颌肌痛PET研究发现，疼痛时与健康人相比，其岛叶、前扣带回、前额叶皮质、顶叶皮质、尾状核、导水管周围灰质和小脑明显激活［22］。TACs发作时下丘脑激活，同时前扣带皮层、丘脑、岛叶和小脑等也激活［18－19］。以上表明，脑中许多区域与疼痛相关，共同组成疼痛处理网络。

CH患者的FDG－PET研究发现，患者与健康人相比，无论头痛是否发作，前扣带皮层、前额叶皮层、眶额皮层代谢都降低。CH发作时与不发作时相比，前扣带皮层、后扣带皮层、前额叶皮层、岛叶、丘脑、颞叶皮层代谢增加，小脑桥脑区代谢降低［23］。一项DPN－PET研究发现，CH患者下丘脑和前扣带回皮层的阿片受体的利用率降低，降低的程度取决于病程的长短。与短病程的患者相比，长病程患者上述结构中阿片受体的利用率较低［24］。CH患者功能障碍或紊乱的脑区与疼痛相关脑区具有一致性。因此，CH头痛的产生可能为疼痛相关脑区功能障碍或是他们之间的相互作用出现紊乱，导致的镇痛环路上下调制功能缺陷所致。

3.3.2 下丘脑与疼痛相关脑区之间的联系 解剖研究中已证实，下丘脑与大脑皮质、丘脑、海马、杏仁核、隔区和脑导水管周围灰质等区域存在广泛联系。另外，CH患者H215O-PET的研究发现，下丘脑刺激使同侧丘脑、躯体感觉皮层、楔前叶和前扣带回皮层激活，而颞中回、后扣带回皮层和对侧岛叶却失激活［12］。因此认为，①下丘脑与许多疼痛相关脑区存在结构和功能联系;②下丘脑刺激可能是通过逐渐恢复与疼痛相关脑区的代谢和正常功能而发挥作用，最终恢复上－下调制功能。

3.3.3 下丘脑与周围神经之间联系

大鼠的解剖－生理学研究证实，下丘脑后部与三叉神经核尾端之间存在直接的双向连接，此连接通过三叉神经下丘脑通道来实现。来自三叉神经系统支配区域(如头颅部的皮肤、颅内血管、硬脑膜等)的感觉信息经三叉神经下丘脑通道传到下丘脑［25］。对CH患者的 H215O-PET研究发现，下丘脑的刺激导致同侧下丘脑后下方的灰质和同侧三叉神经系统的血流量增加［12］，此外，刺激C2、C3的传入神经纤维(枕神经复合体)也对三叉神经核尾端有调节作用，并且枕神经刺激可导致桥脑延髓背部、前扣带皮层、楔叶血流改变［26］。

以上研究证据表明，下丘脑与外周神经系统及疼痛相关脑区有紧密联系，外周神经系统－下丘脑－疼痛相关脑区组成疼痛处理环路，这为理解TACs的病理生理机制指明方向。

4 结语

综上所述，原发性TACs可能为，参与疼痛处理的脑区出现功能障碍或是他们之间的相互作用出现紊乱产生一种放任状态，而导致的下丘脑－三叉神经通路的脱抑制。继发性TACs可能为，病灶刺激超出中枢调节而产生。也就是说，“中枢调节”与“周围驱动”平衡才能维持正常生理。至于神经刺激治疗其机制比较复杂，但就目前而言，其具有调节疼痛传导的作用(对中枢和三叉神经系统)。随着诊疗技术不断更新，研究的不断深入，我们对TACs的生理病理学机制了解将更深，从而进一步指导临床治疗，来解除患者病痛。

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