事件相关诱发电位对阿尔茨海默病与轻度认知功能障碍的诊断价值☆

赵洁皓 黄莘莘黄智恒 王丽娟

阿尓茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)脑脊液、神经影像等诊断标志物的检测已从基础研究转化为临床应用［1］。但神经电生理指标，尤其是事件相关诱发电位(event related potentials，ERP)的诊断价值并不明确。同时MCI是介于正常与痴呆间的状态，每年约12%进展为 AD［2］，早期诊断才可能早期预防治疗。ERP能否特异性反映认知功能及认知功能障碍的程度，能否早期诊断MCI尚不明确。本文研究AD、MCI患者的神经心理变化与ERP指标的相关性，评估ERPs作为AD及MCI的电生理指标的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 病例来源于2005～2010年广东省人民医院神经科门诊及病房，AD患者60例、MCI患者35例及正常对照35名。所有受试者均进行详细的病史询问、神经系统体检、神经心理评估及必要的实验室检查，AD及MCI患者均行头颅MRI检查，接受事件相关诱发电位检查时未曾服用乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂。AD诊断符合美国国立神经疾病及交流障碍与卒中研究所—阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)制定的很可能的 AD诊断标准［3］。MCI诊断标准参照Petersen制订的 MCI诊断标准［2］，临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR)0.5分。正常对照组(normal control，NC组)除外痴呆或者任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。MMSE:28～30分，CDR:0分。患者均经神经内科2名主治以上医师确诊。

1.2 神经心理学检测 所有受试者均进行日常生活功能评定(activity of daily living scale，ADL)、17项汉密尔顿抑郁量表检查、Hachinski缺血指数量表评估，认知功能检查包括:简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)，Fuld物体记忆测验(fuld object-memory，FOM)，言语流畅性测验(rapid verbal retrieve，RVR)，数字广度测验(digit span，DS)，积木测验(block design，BD)。痴呆严重程度根据总体衰退量表(global deterioration scale，GDS)分级，GDS评分 3、4分者为轻度，5分为中度，6、7分为重度。

1.3 事件相关诱发电位检查 采用Nicolet Bravo脑诱发电位仪。记录电极的安置参照国际10/20系统电极配位法，放置于Cz、Fz、Pz点，前额正中央接地，双耳后乳突置参考电极。刺激序列由靶刺激(target，T)和非靶刺激(non-target，NT)组成纯音Oddball序列。T和NT出现的概率比为0.2∶0.8，T随机分布在NT中。T为85 dB，NT为60 dB。由约50次T和200次NT构成一轮试验。试者均进行两轮，第一轮为学习和适应，第二轮正式记录并采样分析。测试中滤波范围1～30 Hz，扫描时间750 ms，刺激声极性为交替波，刺激频率0.5～1次/s，间隔时间为1～3 s。整个测试过程用统一指导语并固定操作人员。测试前，向受试者说明目的和要求，嘱其在两种不同音调的短音中，选听并计算其中高赫兹短音出现的次数。测试时受试者坐于椅上，全身肌肉放松、闭目，并保持头脑清醒及集中注意力。

ERPs各主成份的确认和指标值的测定，参照国际公认时间分析窗口的最大正相波和负相波。ERPs指标包括:①潜伏期(ms)，刺激开始到各成分最大波幅值点横轴直线距离，靶指标有N2、P3;②波幅(μV)系基线到波峰的垂直距离。

1.4 统计学方法数据采用SPSS 16.0版进行统计分析。采用方差分析或协方差分析法进行组间比较，根据资料性质采用卡方或t检验。神经心理量表评分及痴呆严重程度与ERPs指标作Spearman相关分析，相关性Z检验。采用非参数法ROC分析评估ERPs参数对鉴别AD与MCI或正常对照组的价值，通过诊断界点的移动，获得灵敏度和误诊率(1-特异度)，以灵敏度为纵轴，以误诊率为横轴，链接个点绘制曲线，曲线下面积(AUC)越大，诊断价值越高，检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况的比较 AD组男21例，女39例，平均年龄(70.5±8.0)岁，受教育年限(8.1±4.8)年;MCI组男23例，女12例，平均年龄(72.1±6.6)岁、受教育年限(11.7±4.5)年;NC组男18例，女17例，平均年龄(67.8±7.7)岁，受教育年限(13.1±3.9)年。3组间在性别、年龄分布无统计学差异，但在文化水平有显著的统计学差异(P＜0.001)，在之后分析中组间比较中采用协方差分析来排除文化水平差异带来的影响。

2.2 各组神经心理结果的比较 AD、MCI、NC组平均得分在 MMSE分别为(15.7±6.7)、(26.7±2.5)、(29.7±0.5)，FOM分别为(8.6±4.4)、(14.8±2.9)、(17.1±1.1);RVR分别为(17.8±8.7)、(33.1±9.4)、(47.1±8.26);BD 分别为(13.2±11.9)、(30.0±9.5)、(31.7±6.6);DS分别为(8.5±2.9)、(12.1±1.9)、(13.9±1.9)。神经心理评估指标在3组中有统计学差异P＜0.001。两两比较中，AD与其他两组比较均有统计学差异(P＜0.001);在MCI组和N组，RVR比较有统计学差异(P＜0.01)，余神经心理评估无统计学差异.

2.3 ERPs指标与神经心理量表及痴呆严重程度的相关性分析 经过Spearman相关分析及Z检验，用相关系数(r)表示。表1显示Cz与Pz点ERPs的N2(L)，P3(L)潜伏期与 MMSE，FOM，RVR，BD，DS评分均呈负相关，与GDS评分呈正相关，P3(A)波幅呈与神经心理评估呈正性相关，与GDS呈负相关，其中P3的潜伏期与各认知功能及痴呆的严重程度的相关性较强。

表1 ERPs指标与神经心理评估及痴呆严重程度的相关性(r)

2.4 AD、MCI及NC组ERPs指标的比较 在 Cz和Pz记录点，P2、N2，P3潜伏期和P3波幅在三组间有显著的差异。在两两比较中，在MCI及NC组间，仅P3潜伏期有差异;在AD和MCI组间，P3潜伏期及波幅在两组间均有差异;各指标在AD与NC组间均有统计学差异，见表2。

2.5 ERPs指标对AD及MCI的诊断价值 ROC曲线计算，仅N2及P3指标的潜伏期经Z检验对诊断有所帮助，是有显著意义的，曲线下面积(AUC)越接近1，对诊断的价值越大。在AD组与NC组的比较，表3比较了N2，P3的潜伏期对鉴别AD及NC有一定价值，仍以P3的诊断价值高，AUC达0.888，P3潜伏期分界值取344时，敏感性约80%，特异性较高98%。而N2潜伏期在235水平时，敏感性和特异性分别为73.3%及71.4%。

AD组与MCI组的比较，表4比较了N2，P3的潜伏期对鉴别AD及MCI的价值，在鉴别AD与MCI时，仅P3潜伏期对诊断AD有一定的价值，P3潜伏期分界值取345 ms时，敏感性约80%，特异性较低50%。

表2 AD、MCI及NC组ERPs指标的比较

表3 ERPs指标的对AD及NC的诊断价值

表4 ERPs指标的对AD及MCI的诊断价值

表5 ERPs指标的对MCI及NC的诊断价值

在MCI与NC组的比较中，表5比较了N2，P3的潜伏期对鉴别MCI及NC的价值，N2及P3潜伏期对鉴别MCI与NC均有一定价值，分界值在234 ms及326 ms时，诊断的敏感性及特异性在60% ～70%左右。

3 讨论

事件相关诱发电位(ERPs)反映认知的复杂过程，是大脑联合皮层活动的反应，其中N1、P2表示对听刺激的选择和注意，反映听皮层的反应，是认知过程的感觉性成份。N2、P3产生于颞、顶及前额叶，反映认知过程的认知成份。N2反映了短期记忆功能和发生于感觉皮层的注意前存储。P3潜伏期表示从接受刺激到作出反应的过程，P3波幅反映有效资源动用的程度［4－6］。因此ERPs各指标可对认知功能给予客观的评价。本研究观察了听觉ERPs各成份与神经心理评估及痴呆严重程度的相关性，及其对AD及MCI的诊断价值。

相关性分析显示受试者N2、P3潜伏期及P3波幅与各神经心理学评分及痴呆的严重程度均明显相关，尤其P3潜伏期的相关性较好，N2，P3潜伏期越长，P3波幅越低，各种认知功能损害越严重，痴呆程度也越严重。Braverman等［5］对AD患者P3潜伏期的研究发现，MMSE≤24分时，P3潜伏期与MMSE相关性比较好，提示P3潜伏期与中重度AD更为相关。本文将MCI、NC组均纳入分析，可能是相关系数不高的原因。多数研究仅对P3与MMSE进行相关性分析［7－9］，本文采用神经心理量表分别评估总体认知，记忆，语言，视空间及注意力，及痴呆严重程度分级，对各种认知功能与P3进行相关性分析，均有类似的发现，也说明P3是大脑联合皮层活动的反应，是感觉、知觉、记忆、理解、判断和推理等心理过程的综合反应，能客观反映各种认知功能的减退。

本研究中AD及MCI组均有N2，P3潜伏期延长和P3波幅降低，说明AD和MCI患者在对听觉信息加工时，大脑对外部刺激进行选择注意、分类、编码、识别的速度缓慢，且大脑的有效资源动员程度低，与多个研究的报道一致［10－12］。研究发现 3组中，P3波幅在 MCI组是最高，在AD组明显降低。P3波幅的高低与选择性的注意，刺激发生的概率，刺激的诱因，患者醒觉状态，甚至是刺激的特点都有关系。MCI组P3波幅的升高可能与患者此时完成任务需要注意力集中，需要动员所有的注意力的资源去完成任务，而AD时，已经失去了动员他们注意力资源的能力。

ERPs各指标:P2、N2、P3潜伏期及P3波幅在AD、MCI及NC组均有显著差异，尤其P3潜伏期，在AD与MCI以及MCI与NC组间也有差异，能鉴别两组间较小的差异，为早期诊断MCI提供客观的依据。与神经心理评估相比，MCI及NC组间，除RVR外，余量表组间无差异。但同时P3潜伏期在MCI组及NC组已有显著差异，提示在一些神经心理评估尚不能发现异常时，P3已经有所改变，对早期诊断MCI有一定的价值。Golob等对有家族史的MCI和正常受试者随访5年，发现P3潜伏期延长的MCI更容易转化为AD［13］;家族性AD患者在诊断痴呆前10年已出现N1，P2，N2，P3的潜伏期明显延长［14］。均提示P3潜伏期可能反应AD临床前期电生理及递质的异常，P3作为客观的量化的电生理指标，能早期、敏感的反映认知功能损害。鉴于MCI每年有12%转化为AD，早期诊断是早期防治的前提，因此P3潜伏期对MCI的诊断提供客观依据具有非常重要的意义。

本研究显示ERPs是区分AD、MCI及正常者的较为敏感方法。尤其在AD和正常者间，P3潜伏期为344 ms时，诊断AD的敏感性80%，特异性98%，特异性较高;N2潜伏期235 ms时，敏感性和特异性分别为73.3%及71.4%。在MCI与NC组间，N2及P3潜伏期界值在234 ms及326 ms水平时，诊断的敏感性及特异性在60%～70%左右。目前类似研究结果都不一致，Fernandez等［8］发现P3潜伏期的敏感性77%，特异性83%，一个116例的队列研究随访2年发现，P3潜伏期诊断AD的敏感性和特异性分别为52.9%和76.9%［15］。我们的研究与Bennys的研究类似，该研究中P3潜伏期延长诊断AD的敏感性为87% ～95%，特异性为90% ～95%［16］。可能与样本量的大小以及选用的诊断标准不同有关。文中P3潜伏期延长诊断AD的特异性达98%，明显比诊断MCI的特异性要高，推测与MCI的临床异质性相关，因此单纯依靠ERPs指标诊断MCI价值有限，有研究提示可以通过ERPs联合其他的指标如AD的脑脊液生物学标记β-淀粉样蛋白(1－42)，或神经心理评估的结果综合判断，可明显提高诊断的准确性［17－18］。

本文研究结果提示，ERPs指标尤其是P3潜伏期，是灵敏，量化，客观，特异性较强的电生理学指标的指标。对于痴呆患者认知功能损害的早期诊断、鉴别诊断、具有重要的实用价值。随访研究可能为早期诊断和防治提供更进一步证据。

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