巴曲酶与低分子肝素治疗急性脑梗死疗效分析

孙艳梅

珲春矿业集团公司总医院（133300）

在临床治疗工作中，抗凝治疗脑血栓形成已有很长的历史，血栓是由血浆中纤维蛋白在凝血酶作用下变成纤维蛋白，再把细胞等有形成分聚集其中而成。所以目前有两组对血栓形成有影响的药物在临床中应用。一组是凝血酶的抑制剂（肝素和类肝素为主），另一组是使用纤维蛋白溶解的药。有一些临床工作者认为，超急性期（发病1～6h）脑梗死患者适合用尿激酶等溶栓治疗，但发病6～72h的急性期患者被认为已错过最佳溶栓期而主张用降纤蛋白原药物如巴曲酶或抗凝药物如低分子肝素治疗[1]，笔者选取珲春矿业集团公司总医院2006年2月至2010年6月分别应用巴曲酶（东菱克栓酶）和低分子肝素（速避凝）治疗90例脑梗死患者，60例用路路通治疗作对照，以观察三者疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

150 例发病6～72h急性脑梗死患者均符合全国第二届脑血管疾病学术会议制定的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实为脑梗死。将150例患者随机分3组：A组42例，其中男性27例、女性15例，年龄45～78岁，平均（59±8.8）岁，病程（19.8±7.5）h；B组48例，其中男性30例、女性18例，年龄41～77岁，平均（56±7.3）岁，病程（17.7±9.5）h；C组为对照组60例，其中男性31例、女性29例，年龄30～66岁，平均（44.3±2.3）岁，病程（18.4±9.2）h。3组间年龄、性别、病程、病灶部位、大小及神经功能缺损评分差异均无显著性（P＜0.05）。

治疗指征和禁忌证：①必须作头部CT，甚至腰穿脑脊液的检查。②必须证实没有出血性中风合并或存在。③治疗期间血压不宜过高，应积极控制血压和防止脑出血。④应注意有无胃溃疡出血，出凝血异常等出血性情况。⑤应注意有无肝病和尿毒症等。⑥由于脑栓塞引起脑梗死者。⑦各种手术后7d内。⑧近期内（2周内）用过或正在用溶栓、抗凝或抗纤溶药物者。⑨亚急性细菌性心内膜炎和活动性肺结核患者。⑩严重高血压患者舒张压＞100mmHg。治疗中除观察实验室指标外，还应注意有无皮肤和黏膜出血、显微镜血尿、颅内出血等并发症。

1.2 方法

A组巴曲酶（东菱克栓酶）用法：10BU加入0.9%盐水100mL静脉滴注（30滴/min），以后隔日1次，每次5BU，共2次；B组低分子肝素钠（速避凝）用法：5000U，腹壁皮下注射，2次/d，连用7d；C组路路通用法：20mL加入0.9%盐水250mL稀释后静脉滴注（30滴/min），共7d。其他防治颅内压增高、清除自由基、血管扩张剂、脑细胞保护剂等治疗用药3组相同，各组治疗前及治疗后每天观察并记录临床症状、体征改变以及不良反应，每天测定血液流变学变化，出凝血时间（包括纤维蛋白原）以及血常规（包括血小板）、血糖，肝肾功能，其中血小板及出凝血时间治疗后仍连续动态观察7d。

1.3 疗效评定标准

依据全国第四届脑血管病学术会议通过的功能缺损积分值和病残程度改善情况。①基本痊愈：神经功能缺损评分减少90%或以上，病残程度0级；②显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；③进步：功能缺损评分减少18%～45%；④无变化：功能缺损评分减少17%；⑤恶化：功能缺损评分增加18%以上[2]。

1.4 统计学处理

采用χ2检验和t检验。

2 结 果

2.1 临床疗效

A组：痊愈27例，显著进步9例，进步5例，无变化1例；B组：痊愈12例，显著进步18例，进步12例，无变化6例；C组：痊愈6例，显著进步12例，进步30例，无变化12例。显效率（痊愈+显著进步）；A组和B组分别为86.5%和63.7%，C组仅为31.2%。差异非常显著（χ2=10.832，P＜0.01）。痊愈率：A组和B组分别为64.6%和26.3%，A组痊愈率显著高于B组（χ2=4.857，P＜0.05）。

3组患者用药治疗后的结果显示：A组在用药治疗后24h其神经功能缺损情况即显著降低，B组的神经功能缺损是在用药治疗3～7d后开始降低，C组在治疗前后对比其神经功能缺损程度的改变无明显差异（表1）。说明A组药物的疗效显著且迅速，同时也表明A组药物疗效优于B组。

2.2 生化检查指标改变

全部患者经治疗后的改变大不相同，A组患者的血液流变学各项指标的改变最为明显，其中以血浆黏滞度、纤维蛋白原含量和红细胞聚集指数变化最明显；B组和C组患者的血液流变学检查中高切变率和低切变率有改变，并没有改变血浆纤维蛋白原含量（表2）。经观察发现，A组药物应用24h即可使纤维蛋白原含量明显下降，并且随着治疗时间的加长而逐渐下降，而血小板、出凝血时间的改变并不明显（表3）。3组药物对血常规中的除血小板以外的其他各项指标和血清酶学项目及肝肾功能及电解质方面都没有明显改变。

表1 3组治疗前后神经功能评分比较

表2 3组治疗前后血液流变学指标变化

表3 42例巴曲酶治疗前后纤维蛋白原、血小板、出凝血时间结果（±s）

表3 42例巴曲酶治疗前后纤维蛋白原、血小板、出凝血时间结果（±s）

注：各组治疗前后比较， 1）P＜0.01

2.3 不良反应

A组有5例不良反应，其中皮肤和黏膜出血4例，尿潜血1例；B组中有2例68岁以上患者出现注射部位皮下瘀斑，C组有5例出现面部发红，3例轻度头痛。

3 讨 论

近年来随着溶栓药物的发展，在临床工作中，虽然超早期（发病6h内）符合溶栓条件的脑梗死患者予溶栓治疗效果最理想，但实际情况是大多数患者因各种条件的限制而错过了最佳溶栓治疗的机会，因此也有许多临床工作者认为错过采用溶栓治疗的急性期（发病72h内）患者可采用降纤或抗凝药物治疗[1]。笔者本次研究结果表明：发病6～72h的急性脑梗死患者使用巴曲酶降纤治疗和低分子肝素抗凝治疗仍有效，二者的临床治疗效果与生化检查结果均显著胜于对照组，而巴曲酶与低分子肝素相比较，其作用快、疗效高更为明显。巴曲酶在3次应用后其显效率达86.5%，高于低分子肝素的63.7%（P＜0.05），显效平均时间为（21.87±7.72）h，比低分子肝素迅速。

巴曲酶为丝氨酸蛋白酶的单一组分batroxobin制剂，能选择性作用于血浆纤维蛋白原A链N末端的精氨酸甘氨酸之间的肽键，释放纤维蛋白肽A，所生成的失去聚合能力的纤维蛋白单体及多聚体容易分解，使其分解产物不能形成血栓桥架而在血中迅速消失，抑制血栓形成。刺激内皮细胞释放组织血浆素原活化素（t-PA），将血浆纤维蛋白溶酶原转化为血浆纤维蛋白溶酶而起溶栓作用，抑制PAI活性，使血栓溶解过程加速。

巴曲酶是强力降纤制剂，主要通过将纤维蛋白原转化为可溶性纤维蛋白原，降低纤维蛋白原的浓度，不仅可降低血黏度，改善血液流变学，还能抑制血栓形成[3]。笔者本次研究结果表明在应用巴曲酶治疗后，患者的血液流变学检查中各项指标都能显著而迅速降低，尤以血浆纤维蛋白原的改变最明显，从而表明该药的降纤作用非常显著，并且和用药治疗时间呈负相关，显著提高了临床治疗效果。进一步说明巴曲酶改善微循作用强，用于急性脑梗死发病后72h的患者有明显疗效。巴曲酶还具有其他方面的作用，有人在动物试验中观察到其减轻大鼠缺血后脑水肿作用[4]能抑制缺血后c-fos基因的表达，还具有清除自由基、抗脂质过氧化等作用[5]。故用于急性早期及后期非进展型和恢复期患者亦有效。因此，巴曲酶可以作为已经失去超早期溶栓治疗机会的患者首选的药物之一。

对缺血性脑血管病患者，应用抗凝治疗即被动的使机体增加肝素或类肝素含量，以加强抗凝过程，阻止凝血或血栓形成，在理论上讲是十分必要的。因此，作为能够抑制促进凝血酶原转化为凝血酶的因子和抑制血小板聚集的药物，低分子肝素已被人们应用于临床治疗当中。与常规肝素相比，在体外，速避凝具有明显的抗因子Xa活性，给予预防或治疗量就可以快速且持续的抵抗血栓形成，对进展性卒中和致命性卒中的发生和发展都能起到阻断和缓解作用，但因其无溶栓作用，故对急性脑梗死治疗的临床疗效不及巴曲酶[6]。笔者本次研究结果说明上述观点是正确的。

由于个体对抗凝药物的敏感性，耐受性差异颇大，故每个患者都有最适合于自己的治疗量，在治疗过程中可随时根据监测结果，不断调整剂量，使之达最适状态。从笔者本次研究结果情况来看，不难发现巴曲酶的不良反应少且轻微，对临床治疗并无太大影响，给予对症处置后其不良反应完全消失，相对较安全。应用巴曲酶在降低纤维蛋白原的同时，因其不影响血小板浓度、不能延长出凝血时间而不易发生出血倾向。A组中所有患者均无明显的出血情况发生。笔者在本次研究中患者所用的巴曲酶为丝氨酸蛋白的单成分制剂，是经过生物工程提纯的，并非合成的复合物，因此过敏及输液反应较少。研究中的A组42例患者均未出现过敏及输液反应。研究结果还表明巴曲酶对血糖、血脂、血清酶学、血常规和肝肾功能电解质等均无损害。B组有2例患者在使用低分子肝素时，在注射部位出现皮下瘀斑，故应用低分子肝素时应掌握禁忌证。C组中的5例面部发红和3例轻度头痛可能与路路通的扩张血管作用有关。

[1]黄如训,郭玉璞.脑卒中分型分期治疗(建议草案)[J].中国神经精神疾病杂志,2001,27(1)：73-77.

[2]Adms HP.Guidelines for the management of patients with acuteischemia Stroke[J].Circulation,1994,126(9)：1588-1592.

[3]Klocking HP,Hoffmann A,Markwardt F.Release of plasminogen activator by batroxobin[J].Haemostasis,1997,17(4)：235-237.

[4]匡培根,李振洲,张凤英等.东菱克栓酶对沙土鼠缺血性脑血管病引起的水肿的影响[J].中国新药杂志,1995,4(1)：56.

[5]匡培根,陶沂,田亚平等.脑再灌注损伤及东菱克栓酶的保护作用[J].中国新药杂志,1995,4(6)：47.

[6]潘家绮.血栓性疾病发病机制和防治研究[J].中国处方药,2004,5(1)：38-39.