巴曲酶在不同类型突发性耳聋治疗中的应用

王倩滢 钟时勋

重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科(重庆400016)

突发性耳聋(sudden deafness,SD)为耳鼻咽喉科常见急症之一，是指在3天内出现的原因不明的急性感音神经性听力下降。我国的《突发性聋诊断和治疗指南（2015）》指出,其听力下降需满足在至少两个相邻频率上,听力下降不小于20dB HL[1]。该病起病急，病程短，患者主观感受较强，部分病人伴有耳鸣、眩晕、焦虑等症状。该病虽具有一定自愈倾向，但如不及早干预、治疗，仍有部分病人预后不佳，严重者可影响病人的生活、工作。该病常见诱因包括血管因素、病毒感染、自身免疫性疾病、传染性疾病等。在疾病的发生发展过程中,可出现内耳血管痉挛、微循环障碍、血管栓塞、膜迷路积水、内耳毛细胞损伤等多种病理改变。目前研究仍不能完全阐明其病因及发病机制，故在疾病的治疗与预防上，仍存在一定难度。研究指出，纤维蛋白原的升高在突聋的发病中起着重要作用，升高的纤维蛋白原水平会增加血液粘度，同时降低内皮的完整性，故使用绛纤类药物是一种有效的治疗手段[2-3]。病毒感染可引起内耳血管的内膜肿胀，从而导致血液循环减少，早期使用巴曲酶可增加局部血液循环，提高治疗有效率[4]。巴曲酶作为凝血酶类似物，被广泛运用于突发性耳聋急性期的临床治疗中。研究表明，在常规治疗上加用巴曲酶，可提高突发性耳聋的治愈率[5]。Shiraishi T等人发现[6]，巴曲酶对不同听力损失的患者，有较为明显的疗效差异，故巴曲酶是否对各种类型的突聋均有疗效需进一步探讨。本文将针对巴曲酶对各型突聋治疗效果及安全性进行讨论。

1 巴曲酶治疗突发性耳聋依据

1.1 突发性耳聋的分型

目前突发性耳聋的临床治疗手段多样，多数研究者更倾向于将其进行分型诊疗[7]。患者听力下降频率及程度不同，在听力测试中可表现为不同的听力曲线，根据其听力曲线的不同，临床中常将突发性耳聋分为：低频下降型、高频下降型、平坦下降型及全聋型[1]。各类型突发性耳聋可能存在着不同的病因及发病机制，在治疗上有必要以其可能存在的病理机制作为治疗靶点，进行分型治疗[8]。

1.2 内耳血供特点

耳蜗位于颞骨内，内耳血供较单一，主要来源于迷路动脉，该动脉为末梢动脉，可与颈内外动脉的分支形成十分纤细的吻合枝[9]。当迷路动脉出现血栓栓塞、血管痉挛等急性病变时，纤细的吻合枝不能形成有效侧枝循环代偿，内耳则会出现急性缺血缺氧。在缺氧状态下，血管内皮细胞受损，氧自由基清除酶活性降低、氧自由基增加，进一步加重内耳毛细胞损害[10]。

1.3 巴曲酶作用机制及安全性

巴曲酶为巴西枪蝰（Bothrops atrox）蛇毒毒液提取精制的丝氨酸蛋白酶单成分制剂，由232个氨基酸组成的糖肽，具有广泛的生物学效应[11]。一方面，突发性耳聋与微循环障碍有关，巴曲酶主要作用于纤维蛋白原分子，可通过促进组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的释放、分解纤维蛋白原、降低外周血管阻力等，溶解内耳微小血栓，增加外周血管灌注量，改善内耳缺氧缺血状态；另一方面，在突发性耳聋患者中，可出现由于缺血缺氧及缺血后在再灌注导致毛细胞及神经进一步受损，而巴曲酶有一定神经保护作用，可改善由于缺血缺氧导致的神经损伤，从而改善预后。同时，巴曲酶在治疗过程中不会活化凝血因子XIII，减少预后不良的危险因素[12-14]。

静脉给药后，巴曲酶可经血液循环分布至全身，主要由肝脏、肾脏代谢，最后大部分经由肾脏排出。故严重肝肾功能障碍的患者不宜使用巴曲酶进行溶栓治疗。动物实验指出[15]，巴曲酶具有良好的安全性，在安全使用剂量中，未对大鼠的肝功能产生影响，ALT、AST、ALP、总胆红素、总蛋白等，与未治疗组相比，没有明显差异。

金辉等人纳入了18篇文献进行Meta分析[16]，发现巴曲酶治疗突发性耳聋的总有效率显著高于对照组，且不良反应少，少数患者用药后出现耳鸣、眩晕、恶心、呕吐，局部紫癜、转氨酶升高等不良反应，在停药后症状可缓解。可认为，巴曲酶在突发性耳聋的治疗中安全有效。

2 巴曲酶在不同类型突聋中的应用

2.1 低频下降型突聋

低频下降型突聋其听力损失主要在1000Hz频率及其以下，因该频率与日常听觉频率相近，故易早期发现，预后最好。该型常伴耳闷、低调型耳鸣、自听增强等症状[17]。有学者认为，低频下降型突发性耳聋的发病机制主要为内淋巴系统机械性阻塞、血管纹功能障碍等多种原因引起的内淋巴循环障碍，导致膜迷路积水。朱江彬、郝宗生等人在临床试验中发现[18]，在低频型突聋中，加用巴曲酶后治疗有效率仅稍有提高，与常规组治疗有效率比较，其数据并无统计学意义。张祥宝等人[19]的临床试验也得出的相似结论，对照组予以常规治疗+鼓室内注射甲泼尼龙，观察组在对照组基础上加用巴曲酶，对照组与观察组中低频下降型突聋患者均痊愈，认为因低频型突聋预后好，可不常规加用巴曲酶。Jung AR等人认为[20]，在低频下降型突聋的治疗中，口服类固醇激素及脱水治疗效果好，不建议常规使用血管扩张剂、血液循环增强剂治疗。Shiraishi T等人持相反观点[4]，他们认为在低中频听力损失的突发性耳聋的早期阶段，增强血液循环的措施是有必要的，绛纤治疗对低中频突聋有临床意义。低频型突聋主要为蜗顶毛细胞受损，此处代谢较低，正常代谢耗氧量少，血供较蜗底丰富，在缺氧环境下耐受性也较好，蜗顶毛细胞水肿损伤后恢复较为容易，故其预后较好。综合考虑患者治疗费用、用药安全等方面，因低频型突聋自愈率高，且早期干预治疗效果好，建议巴曲酶不作为常规治疗药物。但目前认为低频性与膜迷路积水密切相关，复发率相对较高[8]，故使用巴曲酶是否能提高患者长期疗效，减少复发几率，需要进一步证实。

2.2 高频下降型突聋

高频下降型突聋主要表现为2000Hz及以上频率听力受损，常伴耳鸣，且耳鸣症状较为明显，病情早期，耳鸣可掩盖听力受损，延误治疗时机[21]。该型突聋主要是由于各种原因导致毛细胞损伤所致。Hayashi Y等人动物实验证实[22]，当高频区听力受损时，可出现该听力区域毛细胞的损伤。高频听力区毛细胞主要分布于蜗底，此处代谢、耗能较高，毛细胞更加脆弱，更容易受到毒性刺激和自由基的伤害[23-24]。在缺氧缺血环境下，毛细胞极易水肿变性，毛细胞的损伤是不可逆的，治疗中恢复其功能较为困难，故治疗效果最差，最终导致听力损失。动物实验发现[25]，豚鼠耳蜗出现微循环障碍后，随着时间的推移，最终会出现耳蜗的缺血坏死。即使在缺血30分钟后恢复耳蜗血供，也不能恢复耳蜗电位。由此证明30分钟或更长时间的缺血会造成耳蜗不可逆转的损伤。因高频下降突聋发病早期症状易被耳鸣覆盖，导致部分患者不能及时就诊，错过最佳溶栓时机，即使进行溶栓治疗仍不能提高听力。

有部分研究表明[26]，在微循环障碍的病理基础下，会降低机体内超氧化物歧化酶(SOD)的生物活性，导致体内氧自由基清除减少。氧自由基水平上升，致使产生大量过氧化物及代谢产物，加重内耳毛细胞受损，使听神经发生变性。故在高频下降型突聋的治疗中，可将保护毛细胞、恢复神经功能作为治疗靶点，尽可能挽救听力。吴桂卿[27]等人认为，巴曲酶具有保护神经、促进神经功能恢复等功能。动物实验也指出[28]，在发生缺血再灌注时，使用巴曲酶有能有效减轻NO的神经毒性作用，保护神经功能。巴曲酶的相关动物实验证实[29-31]，巴曲酶可以通过促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达来降低细胞的凋亡水平，调控胰岛素样生长因子(IGF-1)的水平。IGF-1可通过保护毛细胞、减轻神经毒性等作用，产生保护神经的作用，在突聋的治疗中取得较好效果[32]。周梓昭[33]临床研究表明巴曲酶治疗中高频型突聋效果优于地塞米松，认为巴曲酶在突聋的治疗中，不仅能溶栓、降低血液粘稠度，同时能保护神经细胞，减轻毛细胞损伤。由于相关研究不多，临床上缺乏数据支持巴曲酶能有效提高高频型突发性耳聋的治愈率，需进一步收据大量数据进行疗效分析。

2.3 全频下降型突聋

全频下降型突发型耳聋是指听力在所有频率均受损的突发性耳聋，其中根据听力下降程度不同，又分为平坦下降型和全聋型。平坦下降型突聋是指在250-8000Hz各频率处听力均有下降的突聋类型，其下降程度较轻，平均听阈≤80dB HL,听力曲线呈一较平坦型曲线，其主要发病机制为血管纹功能障碍或内耳血管痉挛，预后较好。全聋型也表现为全部频率听力下降，但其听力损失重，平均听阈值＞80dB HL，多由内耳血管栓塞、血栓形成引起，预后差[1,34-35]。两者发病均与内耳血管功能障碍有关，故治疗靶点一致，在于解决微循环障碍。巴曲酶可通过溶解纤维蛋白原、降低血液黏度、增加血液流动性、扩张外周血管等机制，增加有效灌注量，改善局部缺血缺氧状态。

汤剑芳等人认为[36]，巴曲酶能选择性激活血管内皮细胞钙离子依赖的固有型一氧化氮合酶(即cNOS)，影响血管NO生成，可起到扩张血管作用，降低外周阻力。刘华森、谭国杰等研究表明[37]，平坦下降型突聋患者加用巴曲酶治疗后，其血浆纤维蛋白原水平下降显著，全血黏度较常规组明显降低。部分临床试验证实[38-39]，在全频下降的突发性耳聋治疗中，巴曲酶可提高治疗有效率、改善突聋患者预后，建议在全频型突聋中常规使用巴曲酶治疗。

在巴曲酶的治疗剂量上，中国突聋诊疗指南推荐使用方案为首剂10BU,随后每隔一日使用一次，每次5BU，使用前应监测纤维蛋白原，当纤维蛋白原＜1.0 g/L时，应及时停药[1]。张聪等人认为[40]，大剂量巴曲酶治疗(10 BU/次隔日1次)更容易维持体内稳定的血药浓度，使内耳局部巴曲酶浓度保持在较高水平，因此相较于小剂量使用巴曲酶（首剂10BU，后5 BU/次隔日1次），大剂量可取得更好的疗效。

3 结论

随着对突发性耳聋认识的改变，目前普遍认为不同的听力曲线图提示可能存在不同的发病机制，针对不同的发病机制，予以分型治疗，改善患者预后[41]。

大量研究表明巴曲酶能改善突聋患者预后，提高治愈率，但在临床应用中，需综合考虑疗效、用药安全性及患者治疗负担，巴曲酶是否有必要运用于各种突发性耳聋的治疗中，需要进一步探讨。通过查阅大量文献，分析巴曲酶治疗突发性耳聋有以下机制：(1)溶栓；(2)增强血液流动性；(3)降低外周血管阻力；（4）减少神经损害。

综上所述，巴曲酶虽能提高突聋的总治疗有效率，但是在不同类型听力损失中，作用结果存在着一定差异。低频下降型突聋与各种原因引起的膜迷路积水有关，该型预后最佳，且有自愈倾向，使用巴曲酶治疗收益不大，但是否能提高长期疗效及减少复发率，需进一步研究及探讨。高频下降型突聋主要由于毛细胞损害所致，因毛细胞损害不可逆，z治疗效果最差。故保护毛细胞及神经可成为有效的治疗靶点。从理论上来说，巴曲酶可保护神经功能、减少细胞凋亡，提高治疗有效率。但现目前缺乏数据支持，故仍需进一步搜集大量数据，进行谈论与分析。全频型突聋主要与血管功能障碍、血栓形成有关，巴曲酶能降低血浆纤维蛋白原、扩张外周围血管、改善循环，使患者受益，在全频型突聋的治疗中，建议常规使用巴曲酶治疗。

在使用剂量上，现目前我国突聋诊疗指南推荐使用首剂10BU+维持剂量5BU的方案[1]。邹健华研究发现[42]，在使用巴曲酶首剂加倍后，治疗有效率高于对照组，提倡在使用巴曲酶治疗时应采取首剂加倍，更有助于疾病的恢复。张聪等人认为应予大剂量巴曲酶治疗更加有效[40]，其能使局部巴曲酶维持在较高的血药浓度，增强局部溶栓效果，但该研究缺乏对该剂量用药安全性的报道。在未来的研究中，可进一步研究巴曲酶在不同听力曲线类型、不同听力损失程度的突发性耳聋中的用法用量，是否可根据听力损失类型及程度的不同做出调整，实现安全、有效、个体化用药。

已证实巴曲酶能提高突发性耳聋治疗有效率，但由于各型突聋的发病机制及预后不同，故巴曲酶在各型突聋上的区别使用能加强治疗的针对性。实现突发性耳聋的个体化治疗，达到有效改善患者预后、减轻患者负担的目的。

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