帕罗西汀、阿普唑仑单一及早期联合使用治疗惊恐障碍的对照研究

刘海军 高志俊

惊恐障碍 (Panic Disorder)是一类反复出现惊恐发作,伴有发作间期的预期焦虑(恐怖再次发作)、害怕发作的严重后果,并导致回避性行为的精神障碍[1],据河北省 2004精神疾病流行学调查,其患病率为 3.96‰,成为河北省精神障碍的常见疾病[2-4]。人们已认识到惊恐障碍是一种严重公共卫生问题,对此病的治疗也成为国内外研究的热点。药物治疗是一种重要的治疗手段,其中有关苯二氮卓类(BZDs)和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)药物治疗该病的大量临床报道显示[5-11],这两类药物对治疗惊恐障碍有明显疗效。但在临床工作中发现两类药物在单独使用时存在不同缺陷,同时发现两类药早期合用能克服这些缺陷,本研究将帕罗西汀与阿普唑仑进行临床分组治疗,观察单一与早期联合应用的治疗效果,以评价阿普唑仑、帕罗西汀早期联合使用治疗惊恐障碍急性期的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选自 2008年 1月～ 2009年 12月在河北省唐山市第五医院精神科门诊就诊的惊恐障碍首发患者共 90例。入组标准:符合 CCMD-3惊恐障碍的诊断标准,所有病例必须为既往未曾服用过抗抑郁剂及苯二氮卓类药物,年龄 20～60岁,入组前 2周内完全性惊恐发作 2次;排除标准:非原发性惊恐障碍,17项 HAM D抑郁量表总分＞16分;不适宜应用研究药物者,如高自杀危险、尿潴留、青光眼、严重躯体疾病、妊娠或哺乳、药物过敏等;有影响疗效分析情况者,如 l2周内曾接受 ECT、锂盐、曾经反复接受行为和暴露疗法治疗等。

依照其就诊顺序的位次按随机数字法(按照就诊顺序标为 1、2、3…… ,再按随机数字表对照其标号分为 3组)。 共入组 90例患者,阿普唑仑组、帕罗西汀组和两者合用组各 30例。 阿普唑仑组男 14例,女 16例 ,平均年龄 36.6±12.5岁,平均病程 6.3±1.2月;帕罗西汀组男 13例,女 17例,平均年龄 35.2± 10.9岁 ,平均病程 5.9± 1.1月;合用组 男 14例,女16例,平均年龄 35.9±11.2岁,平均病程 6.1±1.1月。入组前 3组年龄、性别、病程及 PASS评分的差异均无统计学意义(P均＞0.05)。患者知情同意。

最终 83例完成,脱落 7例:阿普唑仑组 1例失访,2例出现严重副反应(头晕、无力 )而住院治疗;帕罗西汀组 1例失访,1例入院治疗;合用组 1例停药,1例合并躯体疾病。脱落者不计入最终统计分析。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 帕罗西汀组:第 1周 10mg/d,第 2周加倍,自第 3周起根据病情调整剂量,最高不超过 60mg/d;阿普唑仑组:初始剂量 0.8mg/d,1周内渐增至治疗量,最高不超过 2.4mg/d;合用组第 1周帕罗西汀 10mg/d,第 2周加倍至20mg/d,维持至第 4周,自第 4周后根据病情调整药量,同时在治疗开始即合用阿普唑仑 0.8mg/d固定剂量至第 4周末开始逐渐减量直至停用。研究期间有严重失眠者给予唑吡坦对症治疗,每次 10mg,每周最多使用 3次。允许合用治疗躯体疾病的药物,但必须在研究期间保持用药的种类和剂量不变,不合用其它精神药物。

1.2.2 量表评定 采用惊恐症状评定量表(Panic Associated Symptom Scale,PASS)、汉密尔顿焦虑量表 (HAM A)、汉密尔顿抑郁量表 (HAM D17项)评价疗效,副反应量表(TESS)评定不良反应。 分别于 治疗开始、治疗 1、2、4、8、12周末各评定 1次。量表评定员均由经培训的精神科医师担任,评定员间一致性好。 PASS评定一致率 R=0.88(在研究之初由研究者指导被试将研究期间每次的惊恐发作记录在日记卡形式的惊恐发作问卷中)。

1.2.3 疗效评估 以患者自我报告及医生晤谈发现为依据分为 4级,痊愈:惊恐完全或基本不再发作,社会适应良好;显进:感觉明显改善 ,可偶有惊恐发作,但其发作频度明显减少;进步:病情较前改善;无效:症状无变化或恶化。

1.2.4 实验室检查 于治疗前、治疗开始后每月检查 1次,包括血常规、心电图、肝肾功能等大生化检查,如发现异常按需复查。

1.3 统计方法 微机在 SPSS 13.0下建立数据库,进行一般资料描述,卡方检验和 t检验。实验室数据主要采用描述性分析,并参考正常值范围判定异常的临床意义。

2 结 果

2.1 3组 PASS、HAM A及 HAM D评分比较

2.1.1 3组治疗前 PASS总分比较,差异均无显著性 (P均＞0.05);组内比较:治疗后 3组 PASS总分在治疗不同时间均显著下降(P＜0.05或 P＜0.01);组间比较:阿普唑仑组及合用组在第 1周时较帕罗西汀组就出现明显改变(P＜0.05),第 2周时出现极显著改变(P＜0.01),但从第 8周开始 3组间 PASS评分差异无统计学意义 (P均＞ 0.05),见表 1。

表1 两组治疗前后 PASS总分比较 (±s)

表1 两组治疗前后 PASS总分比较 (±s)

注:与治疗前比较,*P＜0.05,**P＜0.01;组间比较,△P＜0.05,△△P＜0.01,下同

时间(周) ①阿普唑仑组(n=27) ②帕罗西汀(n=28) ③合用组(n=28)t(①-②)t(①-③)t(②-③)14.1± 3.3 13.9± 3.7 14.2± 3.1 0.2112 0.1158 0.3446 1 10.2± 2.1* 13.1± 3.2 10.1± 2.5* 3.9577△ 0.1603 3.9092△2 7.3± 1.2** 12.4± 3.5 7.1± 3.3** 7.1738△△ 0.2965 5.8300△△4 6.4± 2.3** 9.1± 1.8* 6.3± 3.5** 4.8581△ 0.1247 3.7645△8 4.2± 2.5** 3.7± 3.8** 3.6± 3.2** 0.5742 0.7729 0.1065 12 2.1± 2.5** 2.2± 2.7** 2.0± 2.3** 0.1423 0.1544 0.2983 0

表2 两组治疗前后 HAM A评分比较(±s)

表2 两组治疗前后 HAM A评分比较(±s)

时间(周) ①阿普唑仑组(n=27) ②帕罗西汀(n=28) ③合用组(n=28)t(①-②)t(①-③)t(②-③)25.7± 7.1 28.1± 5.6 27.4± 6.2 1.3946 0.9468 0.4433 1 15.6± 3.2* 26.5± 4.2 14.3± 2.7* 10.796△△ 1.6305 12.929△△2 13.3± 2.1* 24.7± 3.0 11.9± 3.2** 16.269△△ 1.9106 15.441△△4 12.6± 1.9* 15.1± 1.7* 12.5± 2.1** 5.1467△ 0.1849 5.0920△8 9.2± 2.4** 9.3± 1.2** 8.7± 3.1** 0.1956 0.6671 0.9551 12 5.2± 2.3** 5.3± 2.1** 4.9± 1.9** 0.1684 0.5281 0.7473 0

2.1.2 3组治疗前 HAM A评分及 HAMD评分比较 差异均无显著性 (P均＞ 0.05);治疗后 3组 HAM A评分及HAMD评分均显著下降 (P＜0.05或 P＜0.01);阿普唑仑组及合用组 HAM A评分在第 1周时较帕罗西汀组就出现显著改变(P＜0.01),从第 8周开始 3组间 HAM A总分(HAM D自第 4周开始)差异无统计学意义(P均＞0.05),见表 2和表3。

2.2 3组间疗效比较 阿普唑仑组痊愈 16例 ,显进 4例,进步 4例,无效 3例 ,治愈率 59.3%,有效率为 88.9%;帕罗西汀组分别为 17例,5例,3例和 3例,治愈率 60.7%,有效率89.3%;合用组为 17例,7例,2例,2例,治愈率 60.7%,有效率 92.9%,3组间比较差异无统计学意义(i2=21.58,P＞0.05)。

表3 两组治疗前后 HAMD评分比较 (±s)

表3 两组治疗前后 HAMD评分比较 (±s)

时间(周) ①阿普唑仑组(n=27) ②帕罗西汀(n=28) ③合用组(n=28)t(①-②)t(①-③)t(②-③)11.8± 2.9 12.3± 3.3 12.1± 2.7 0.7098 0.3972 0.2482 1 8.5± 3.1* 11.7± 2.7 5.4± 2.9* 4.0866△ 3.8313△ 8.4133△△2 5.7± 3.4** 9.8± 3.1* 4.5± 2.7** 4.6742△ 1.4522 6.8219△△4 4.1± 2.6** 4.3± 2.0** 4.2± 1.7** 0.3204 0.1694 0.2015 8 4.1± 2.4** 4.0± 1.2** 4.2± 1.3** 0.1965 0.1930 0.5981 12 3.9± 3.0** 3.7± 2.3** 3.6± 2.4** 0.2780 0.4102 0.1591 0

2.3 不良反应比较 阿普唑仑组副反应发生分别为嗜睡,头昏 ,乏力 10例,过度镇静 2例,便秘 1例 ,心悸 1例 ,总的不良反应发生率为 51.9%,其中中重度反应占 70%;帕罗西汀组副反应发生分别为恶心 3例,厌食 2例,失眠 1例,视物模糊 1例,总的不良反应发生率为 25%,中重度反应占 25%(实验室检查转氨酶出现一过性轻度升高 1例)。合用组仅出现恶心 2例,头痛 1例,头昏 1例 ,总的不良反应发生率为 14.3%,均为轻度反应。

3 讨 论

神经生化功能异常在惊恐障碍的发病机制中起重要的因素[12],苯二氮卓类药物通过兴奋苯二氮卓受体而激动GABAa受体,氯离子通道打开 ,氯离子流入神经元,细胞膜超极化,使去极化更困难,点燃率下降,该效应在海马和杏仁核能抗焦虑[13],起效较快。在本研究中显示:阿普唑仑起效快,疗效好,但可出现明显的中重度不良反应,使病人的治疗依从性降低;惊恐障碍患者急性期的治疗达 2～3个月,据专家的建议其远期维持治疗可达到 9～ 12个月[14],治疗过程中长期应用 BZDs,必将增加患者产生依赖性及耐受性的风险;此外BZDs药物减量时易发生戒断反应,其戒断症状类似于惊恐障碍[15],这又使得该药的停药或减量变得复杂。故已不作为治疗惊恐障碍的首选药物[16]。帕罗西汀作为 SSRI类中首先用于治疗惊恐障碍的药物,通过增加突触前膜 5-HT释放和突触后膜 5-HT1A受体功能改善焦虑和抑郁,目前已成为临床治疗惊恐障碍的一线用药 ,与 BZDs药物相比 ,不良反应少而且程度轻[17],不产生依赖性和耐受性,可作为治疗惊恐障碍的长期用药,但缺点在于起效缓慢(3～ 4周),要达到全面起效需要更长时间,在本研究中帕罗西汀组到第 4周时才出现明显改善。惊恐障碍患者在就诊时其症状已经明显影响社会功能造成痛苦(严重者有自杀倾向),所以治疗必须采取既安全又能快速起效的措施。阿普唑仑与帕罗西汀药理作用不同,两者连用有强化疗效的作用[13]。本研究中合用时两类药物均可采用低剂量用药,使各自剂量相关性药物不良反应明显减少,合用时低剂量的阿普唑仑虽然也可能引起相关不良反应,但其发生率和严重程度均明显低于单用;同时所有合用组治疗结束后均已停用阿普唑仑,不会涉及到长期使用 BZDs药物引起的依赖性、耐受性、戒断反应及其它相关不良反应问题;此外,阿普唑仑主要经肝药酶 CYP3A4代谢,不会显著诱导肝药酶 (CYPs)合成,帕罗西汀仅抑制肝药酶 CYP2D6,两药合用对彼此的体内药代动力学没有影响。合用组起效更快、副反应更低。与国外报道大致相同[18]。样本量较小、所选病例均为首发患者不具有代表性是本研究不足之处。

综上所述,惊恐障碍急性期治疗早期联合应用帕罗西汀与阿普唑仑快速,安全 ,高效,优于单一使用,可取得良好的抗惊恐效果。

[1]American Psychiatry Association.Panic Disorder Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition[M].Psychiatry Association American.Washington D C,1994:397-403

[2]韩彦超,粟克清,崔利军,等.河北省惊恐障碍的现况调查 [J].中华流行病学杂志,2007,28(9):837-839

[3]栗克清,崔泽,崔利军,等.河北省精神障碍的现况调查 [J].中华精神科杂志,2007,40:1-5

[4]黄悦勤.我国精神障碍流行病学研究现状 [J].中国预防医学杂志,2008,9(5):445-446

[5]刘小花,季林影,刘佩云.舍曲林和氯丙咪嗪治疗 68例惊恐障碍的疗效比较 [J].海峡药学,2009,21(5):122-125

[6]施慎逊.氟伏沙明的临床应用概况 [J].四川精神卫生,2002,15(4):248-250

[7]黄流清,黄继忠.抗抑郁药氟西汀的临床新用途 [J].国外医学精神病学分册,2002,29(1):28-31

[8]孙建英,榇彼晃.帕罗西汀治疗惊恐障碍 84例临床资料分析 [J].中国心理卫生杂志,2000,14(5):348-351

[9]杨海晨,高欢,余常红.西酞普兰治疗惊恐障碍对照研究[J].山东精神医学,2006,19(3):186-187

[10]伊茂森,李文红.惊恐障碍的药物治疗 [J].滨卅医学院学报,2000,23(2):203-204

[11]王欣,刘新民.惊恐障碍的病因及治疗进展 [J].中国临床药理学与治疗学,2008,13(1):25-30

[12]沈渔村.精神病学 [M].4版.北京:人民卫生出版社,2002:457-460

[13]喻东山,高振中.精神科合理用药手册 [J].南京:江苏科学技术出版社,2005,8:373-396

[14]郝伟.精神科疾病临床诊疗规范教程 [J].北京:北京大学出版社,2009:336-338

[15]Kloin E,Colin V,Stalk J,et al.Alprazolam withdrawal in Ptients with panic disorder and generalized anxiety disorder:v ulnerabihty and effect of carbamazepine[J].Am J Psychiatry,1994(5):1760-1766

[16]何筱衍,李春波.焦虑障碍躯体症状的临床研究进展 [J].中国全科医学,2008,11(9):774-776

[17]付崇铭,唐济生.惊恐障碍治疗药物的副作用和治疗依从性 [J].中国行为医学科学,1999,8(3):237-239

[18]T A JMA O.Recent trends in phamacotherapy for anxiety disorders[J].Nihou Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi,2004,24(3):133-136