浅析药物上市后再评价

彭丽虹余正盛春雷

（1中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198； 2中国药科大学中药学院）

浅析药物上市后再评价

彭丽虹1余正2盛春雷1

（1中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198； 2中国药科大学中药学院）

【摘要】药物上市后再评价为各层次的医疗卫生决策者合理选择治疗药物提供决策依据，促进药物的推广和应用，提高卫生保健系统的效率，有利于药物使用的规范化和合理化。本文借鉴国外经验，结合我国药物再评价工作的现状及障碍，从临床试验设计、再评价选取角度等方面对现有工作提出建议，以期对推广、应用有效、安全的药物，限制、禁用低效、无效、安全性低的药物，节省资源、提高医疗卫生服务的质量和效率有所帮助。

【关键词】药物上市后再评价；临床试验；生存质量

药物上市后再评价属于卫生技术评估的范畴，指为了全面评价上市后药物是否有推广价值，进行临床安全性、有效性、药物经济学和社会适应性等方面的全面系统评价，是药品监督工作的一个重要环节，也是确保用药安全、有效的一种必要手段。

1 国外应用状况简介

由于临床试验规模有限导致研究偏倚失真，药物上市前的研究有时会出现与事实使用相反的评价结果。临床上比较有名的例子如氟卡尼上市后进行的大样本病例随机、双盲、对照的抗心律失常试验，结果显示，在治疗心室早搏患者时，氟卡尼治疗组的猝死率和总死亡率是安慰剂对照组的3倍[1]。而在此之前它一直是医学界用来治疗心律失常的常用药物。另一方面，药物上市后的再评价对于药物的市场扩大有着至关重要的作用。辛伐他汀和普伐他汀之所以在防治冠心病领域有着至关重要的作用，也是得益于1994～1997年北欧完成的辛伐他汀生存研究和普伐他汀长期干预缺血性疾病的研究，两项研究的结果证实该类药物不但能降低冠心病的死亡率，而且可以降低总死亡率[2]，因而确立了这两种药物在冠心病防治领域的重要地位。2000年，通过对肝素治疗缺血性脑卒中2 855例的Meta分析发现，肝素对缺血性急性脑卒中各种中风的治疗无效，随后，国际上对20 000例中风患者进行的RCT研究结果也表明，肝素对治疗中风无效，且会增加颅内出血或其他大出血的风险[3]。可见，上市后再评价是对药物进行优势选择，劣势淘汰的有效途径。

2 存在问题及分析

上市后药物再评价的重要内容有：不良反应的监测、生存质量评估、死亡率或依赖率水平等，涉及到临床医学、药物流行病学、药物遗传学、药理学、药剂学、药物经济学及药物政策多方面的知识。我国的药品上市后评价工作发展比较滞后，上市后评价缺乏科学的指导，药品多采取自然淘汰，好的药品可能会因为销路不畅、价格过高等因素而被淘汰，而继续被使用的药物中，部分缺乏确切指标证明其优越性。

我国的药物上市后再评价工作无法顺利开展的可能原因包括：临床试验是药物再评价的直接证据，我国临床研究起步较晚，始于20世纪60年代初期，现有的绝大多数的临床试验是在非华人群体中完成的，重要的医学文献多以英文发表，由于英语水平的限制，多数国内医生无法直接阅读英文文献，即使经过了翻译其结果能否直接搬到我国应用也是问题；中国多数临床医生检索、评估和利用证据的意识和能力尚处于较低的水平；而国内发表的临床试验质量偏低，临床医学模式仍停留在传统的经验医学模式，临床研究仍停留在叙述性临床病例总结的水平，临床研究方法十分混乱，许多先进的方法不会用，不了解，只能总结临床经验；在随机化、双盲、对照选择、病例的纳入与排除标准、结局指标的选定方面存在较多问题，报告的有关临床疗效无法重复或经不住实践考验。

总之，缺乏系统科学的指导及真实、可靠的证据，医护人员知识的局限性及再评价资料的有限性都是妨碍药物上市后再评价工作进行的重要因素。

3 建议

为了确保我国的药物上市后再评价获得完整、全面且真实可靠的证据，提高我国药品上市后再评价工作水平，可以借鉴以下几方面：

3.1 临床试验设计合理化

各种临床试验证据的强度由强到弱依次为：大样本、多中心、双盲随机对照试验；小样本随机对照试验或交叉试验；半随机对照试验；前瞻性临床对照试验；历史性对照试验；观察性研究；专家委员会报告、观点或权威人士的临床经验。临床试验设计的科学与否是决定再评价能否进行的关键因素。我国临床试验已经逐步规范化，近期发表的多为随机临床试验，但是在笔者查阅文献时发现仍然存在随机方法不明确，对照药物选择不合理，试验人群纳入、排除标准混乱，随访缺失等问题。药物的再评价从很大程度上来说已经不单纯是对药物疗效和作用机制的一个考察，而更侧重于该种药物有效性的程度，因此对照药物的选择至关重要，应该尽量选择作用机制明确，应用已经足够成熟的药物作为对照，以使试验具有临床意义；随机分配的方法应该给予准确的描述，以便于后来者提取，分配隐藏也应有详细明确描述。目前，我国医院组织的试验很少采用盲法，这与盲法设计复杂，操作困难有很大关系，但盲法的应用是高质量文献的一个重要特征，因此，在今后的临床试验设计中增加盲法的应用也是提高我国药物再评价水平的一个重要手段。此外，纳入患者人群的标准应当明确，且应当有科学的依据，针对具体疾病、具体治疗手段来设计，一方面防止不必要的患者人群被排除，出现样本缺失，使样本量尽量充分；另一方面，还要防止不适宜患者人群被纳入，使结果出现较大偏倚，从而保证试验结果的可重复性和可验证性。

3.2 注重长期生命质量研究

循证医学的指导原则和国际的循证评价将给患者的远期利益带来的影响作为药物再评价最重要的方面，某种药品的使用给患者群体整体生命质量带来的改善是最重要的终点指标，国外各卫生组织制定的评价指导原则也都将死亡率和依赖率作为最重要的结局指标。而在笔者对国内临床研究查阅的过程中发现我国目前的临床数据除去有效率数据外，对生命质量的研究及死亡率和依赖率的叙述均不够详尽，无法进行追踪、提取。因此，我国临床试验数据中缺乏确切依据的生命质量研究成为进行药物再评价的一个巨大障碍。故而，完善医护人员对于患者的随访，加强对患者死亡率和依赖率存档是我国临床试验规范化的重要内容。

3.3 注重药物安全性评价

应用药物流行病学的方法对药物安全性进行评价是药物上市后再评价的另一个重要方面，传统观念的影响使我国医护人员对药品不良反应重视不够，药害事件频繁发生。这种习惯于事后反思，紧急叫停的思路禁锢了药物再评价的进行。在发生严重药害事件之前，如果加强对药物安全性的监测评价，可以避免酿成严重的后果。我国目前已经有比较规范的药品不良反应报告制度，也设立了专门的药品不良反应监测机构定期进行不良反应通报，但这类报告仍有其局限性，不能及时反映药品不良反应发生情况。在笔者对医生和不良反应监测中心工作人员的采访中发现，对于一些不显著的药品不良反应，医院并不会及时报告。“丁香园”网站曾针对我国临床医生对药品不良反应的上报情况进行调查，发现46%的医生遇到不良反应选择可解决就不上报，11%表示不会上报，因此，在对药品进行再评价时，结合已发表的文献和临床资料进行系统安全性评价至关重要。在进行临床试验研究时，对不良反应或不良事件进行详细描述、分类、记录，对于今后的药物再评价至关重要，通过对这种结果的总结可以尽早发现药物未明确的可能的不良反应，避免药害事件的发生。

3.4 加强药物的经济性评价

1998年到2002年，复旦大学曾针对我国目前发表的药物经济学文献进行汇总，共查找到文献351篇，质量和数量与国外同类研究相比均明显不足。并且，近十年来，通过对发表的药物经济学论文进行查阅，该校学者发现文献总体质量没有显著性提高。而笔者对现有我国关于药品上市后再评价文献进行整理的时候，也发现我国的药物上市后再评价文献中纳入经济学考察的文献与国外相比数量极少，而且能够全面地对患者生命质量与成本结合进行分析的更少。在目前资源紧缺的现状下，经济性评价结果已经成为国际上药物再评价的一个重要指标。很多国家都会将药物经济学评价作为药品定价和基本药物目录遴选的一项指标。巴西卫生部曾经运用成本－效果法分析将选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）引入巴西国家药品目录后所产生的经济学影响，通过评价SNRIs、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和三环类抗抑郁药（TCAs）三类药物治疗重性抑郁症药物在6个月治疗期间的成本－效果，发现SNRIs与其他两类药物相比更具有成本－效果优势，每年因此大约可节约1亿雷亚尔[4]。可见，经济性的评价指标对于药物的临床使用预算有很大影响。而由学术机构主持的从社会角度出发运用成本效用分析或模型法分析的药物经济学评价质量更高。目前我国人均医疗资源严重不足，更应鼓励发展药品的药物经济学评价，国家更应该制定药物经济学指南以指导药物经济学对药物进行再评价。

总之，建立科学、规范的指导原则提高我国药物上市后再评价水平，对于临床药物合理使用和政策部门决策分析都具有十分重要的意义。

参考文献：

[1]Epstein AE,Bigger JT,Wyse DG,et al.Events in the cardiac arrhythmia suppression trial(CAST):Mortality in the entire population enrolled[J].Am Coll Cardiol,1991,18(1):14-19.

[2]Pedersen TR,Kjekshus J,Berg K,et al.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).1994 ［J］.Atheroscler Suppl,2004,5(3):81-87.

[3]Gubitz G,Sandercock P,Counsell C.Anticoagulants for acute ischaemic stroke [J].Cochrane Database Syst Rev,2004,(3): CD000024.

[4]Machado M,Iskedjian M,Ruiz IA,et al.The Economic Impact of Introducing Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors into the Brazilian National Drug Formulary:Cost-Effectiveness and Budget-Impact Analyses[J].PharmacoEconomics,2007,25(11): 979-990.

余正，男，副教授。研究方向：药事管理，药物经济学。通讯作者 E-mail：306631005@qq.com

盛春雷，男，硕士在读。研究方向：中药学方向。

作者简介：彭丽虹，女，硕士在读。研究方向：医药健康产出。