药物警戒快讯

加拿大警告来氟米特的周围神经病变风险

加拿大卫生部在2010年第2季度发布的《加拿大不良反应通讯》中警告与使用来氟米特（leflunomide）相关的周围神经病变风险。

来氟米特是一种抗风湿药物，用于治疗成人活动性类风湿关节炎。该药品于2000年在加拿大上市，商品名为Arava，现在已有仿制药上市。

周围神经病变是一种外周运动、感觉或自主神经系统障碍，其体征和症状表现为肌肉无力或弛缓性瘫痪，以及感觉障碍，包括疼痛。一些抗风湿药已经被报告与神经病变有关，包括柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、氯喹（chloroquin）和青霉胺（penicillamine）。

在过去的七年中，已公布了多例与来氟米特相关的疑似周围神经病变病例，患者表现为上肢和/或下肢感觉异常或乏力，其中一些病例表现严重。在评估来氟米特神经毒性的开放性研究中，这一不良反应的发生概率为1.4%～10%，其中在停药或减少用药剂量后得到改善的患者比例为37%～100%。

自来氟米特上市至2009年10月31日，加拿大卫生部共收到26例与使用来氟米特有关的疑似周围神经病变的报告。其中有9例明确为周围神经病变，其余17例仅报告了周围神经病变的体征和症状，如感觉异常、迟钝或皮肤出现灼烧感。在这26例报告中，23例由专业医疗人员提交，严重病例报告有22例。涉及的患者中有17名女性和7名男性，还有2例未报告性别。女性患者较多的原因可以解释为女性罹患风湿性关节炎的可能性为男性的3倍。报告中还提到其他一些可能引起周围神经病变的影响因素，包括并发症（如风湿性关节炎、糖尿病）和联合用药（如甲氨蝶呤和羟氯喹）。在9例明确为周围神经病变的报告中，有电生理学检测的4例，其中3例结果呈阳性。在这9例病例中来氟米特的治疗时间从两个月到两年不等。26例病例中有9例在停药后病情得到了缓解。

加拿大卫生部鼓励医疗专业人员报告任何与来氟米特相关的疑似周围神经病变的不良反应。

（加拿大卫生部网站）

编者提示：检索SFDA网站相关数据库，我国有7家企业被批准生产来氟米特制剂；无进口产品。

美国修订说明书警告来氟米特的严重肝损害

2010年7月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称其正在修订治疗类风湿关节炎的药品来氟米特（leflunomide，商品名Arava）的说明书，在黑框警告部分加入有关严重肝损害的信息。此前黑框警告中仅要求来氟米特禁用于怀孕妇女或未采取可靠避孕措施的育龄妇女。

2003年，来氟米特的说明书中加入了有关严重肝损害的黑体警告，并建议每6～8周监测一次肝功能。由于仍持续收到严重肝损害的报告，2009年FDA对来氟米特的肝损害数据进行了重新审查，发现了自2008年8月至2009年5月的共49例肝损害病例报告，其中36例需要住院治疗。在发生严重肝损害前，来氟米特的治疗时间范围为9天至6个月，其中大部分出现在治疗的头6～12个月内。49例病例中有14例死亡、5例需要肝移植、9例曾危及生命；23例诊断有黄疸，11例有凝血障碍，5例出现脑病；其他症状包括恶心、皮疹、瘙痒、腹痛、发热。17例报告在治疗前肝酶值正常。49例中有46例还使用了其他可能导致肝损害的药物，包括甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子-α抑制剂、羟氯喹、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和他汀类药物。另外，14例报告有肝病史（如活动性或慢性肝炎）和/或酗酒史。尽管存在这些引起肝损害的其他风险因素，FDA还是认为患者使用来氟米特与发生严重肝损害有关。

为进一步降低来氟米特的用药风险，管理局决定在药品说明书的黑框警告部分加入以下信息：

·以前有过肝脏疾病的患者不应该接受来氟米特的治疗；

·肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不应该接受来氟米特的治疗；

· 正在使用其他可能引起肝损害药品的患者应慎用来氟米特；

·在使用来氟米特后每月至少检查一次肝功能，并持续三个月，此后每季度检查一次；

·如果患者使用来氟米特后ALT升高至正常上限两倍以上，应停止用药，使用消胆胺（cholestryanime）加速体内药物排泄，并每周检查一次肝功能直至恢复正常。

FDA告诫患者，严重肝损害是来氟米特的罕见但严重的不良反应，患者如果出现瘙痒、眼睛或皮肤发黄、尿黄、纳差、粪便颜色变淡，应立即就诊，因为这些可能是严重肝损害的症状。

（美国FDA网站）

欧洲继续评估罗格列酮的心血管安全性

2010年7月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，正在对新发表的有关罗格列酮与心血管疾病风险的研究结果进行评估，以确定含罗格列酮产品的风险和效益。

罗格列酮于2000年7月获得欧盟上市批准，作为糖尿病二线治疗药，用于其他治疗方法失败或者不适合的患者。该药自上市之初即被禁止用于心力衰竭或既往有心力衰竭病史的患者，随后罗格列酮获准与二甲双胍或格列美脲联合用药。此后多次，罗格列酮在有心血管疾病的患者中被进一步限制使用。

此次对罗格列酮的安全性评估始于2010年7月9日，是应欧委会的要求，基于公开发表的质疑该药心血管安全性的研究结果开展的。7月19日至22日，EMA人用药品委员会（CHMP）举行了首次讨论会，糖尿病、心血管疾病、药物警戒方面的专家以及部分患者出席了此次会议。

CHMP称近期会有新的研究数据出来，当局将继续对新发表的研究结果以及已有的数据开展深入评估，权衡罗格列酮的风险和效益。预计评估工作将于2010年9月结束。在CHMP对罗格列酮进行评估期间，建议处方医生严格遵守现有产品信息中的禁忌和警告。

在采取新的治疗方案前以及治疗监测过程中，医生应该格外注意以下几点：

·罗格列酮严禁用于发生心力衰竭或者有心力衰竭病史，以及患有急性冠状动脉综合征的患者。

·仅在特殊情况下方可联用罗格列酮与胰岛素，并且应在密切监测下用药。

·缺血性心脏病或外周动脉病变的患者不推荐使用罗格列酮。

EMA建议，患者如果希望进一步了解罗格列酮在治疗过程中的风险和效益，可以与医生联系并查询药品说明书，无医嘱不应停药。

参考信息：

[1]Graham DJ，Ouellet-Hellstrom R，MaCurdy TE，et al.Risk of acute myocardial infarction，stroke，heart failure，and death in elderly Medicare patients treated with rosiglita-zone or pi-oglitazone[J].JAMA,2010,304(4)：411-418.

[2]Arch Intern Med.2010 Jun 28.[Epub ahead of print]Nissen SE，Wolski K.Rosiglitazone Revisited:An Updat-ed Meta-analysis of Risk forMyocardial Infarction and Cardio-vascular Mor-tality[J].Arch InternMed，2010，170(14)：1191-1201.

（EMA网站）

欧洲确认轮状病毒疫苗对公共卫生不存在威胁

2010年7月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，其人用药品委员会(CHMP)在评估了口服轮状病毒疫苗Rotarix的安全性后得出结论，认为当前使用该疫苗仍然是利大于弊，其中存在的极少量的1型猪圆环病毒（PCV-1）不会对公共卫生造成威胁。

轮状病毒疫苗是一种减毒活疫苗，通过口服给药的方式为年龄≥6周龄的儿童接种，以预防轮状病毒导致的胃肠道感染（腹泻和呕吐）。2006年2月欧盟批准轮状病毒疫苗上市,轮状病毒疫苗由此进入了所有欧盟成员国的儿童接种程序。该疫苗在欧盟外也被广泛应用，属于世界卫生组织疫苗资格预审项目。临床试验中大约有51 000名儿童接种了该疫苗，迄今，约有6 800万剂疫苗应用于世界各地。

对轮状病毒疫苗的评估始于在疫苗中意外发现PCV-1之后。PCV-1是一种在肉类和其他食品中常见的病毒，目前尚不清楚该病毒是否可以导致人类或动物患病。来自一个大型临床研究数据库的结果以及数百万已经接种该疫苗的儿童的安全数据表明，该疫苗不存在安全性隐患。

生产商葛兰素史克公司的试验结果显示，疫苗中只含有极少量的PCV-1活性病毒，且该病毒一直存在于疫苗当中，从生产疫苗的原料中就发现了其踪迹。因为新技术的应用才检测出了该病毒。

CHMP认为PCV-1的存在并不会影响轮状病毒疫苗的利弊均衡性，并声明轮状病毒疫苗可以有效预防轮状病毒感染，而这种疾病每年会导致五十万人死亡，其中绝大多数发生在发展中国家。然而，PCV-1本身不应该存在于轮状病毒疫苗当中，生产商应采取措施避免病毒混入疫苗。

CHMP已将建议递交至欧委会以采取相关有约束力的决定。

（EMA网站）

编者提示：葛兰素史克公司的Rotarix疫苗未在我国进口。

美国警告奎宁的超适应证用药风险

2010年7月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告称，抗疟药硫酸奎宁（商品名Qualaquin）超适应证用于夜间腿部痉挛的治疗，已经造成了严重的副作用。

Qualaquin于2005年8月被FDA批准用于治疗因恶性疟原虫引发的疟疾。该病在美国每年约有1 500例确诊病例，患者主要因出境旅游而感染。但是美国人常用它治疗或预防夜间的腿部痉挛（抽筋）。

自2005年4月至2008年10月1日间，FDA不良事件报告系统共收到来自美国的38例与奎宁相关的严重副作用病例，其中25例使用奎宁预防夜间腿部痉挛和不安腿综合征，仅1例用于治疗疟疾。38例病例中有24例血液系统事件、4例心血管事件，其他包括胃肠道反应、听觉缺失、皮疹、电解质失调、药物相互作用等。在24例血液系统事件病例中，患者用药后不良事件发生的中位时间为13.5天，其中21例患者被诊断为血小板减少症并需住院治疗，20例有黏膜出血（牙龈出血、胃肠道出血和鼻衄）、咯血和瘀点或瘀斑症状，4例血小板减少症被进一步诊断为血栓性血小板减少性紫癜和原发性血小板减少性紫癜，2例死亡（1例因血栓性血小板减少性紫癜，另1例因溶血）。当停用奎宁并治疗后大多数血小板减少症患者康复。

Qualaquin的产品说明书已指出，目前缺乏关于其治疗或预防夜间腿部痉挛的有效证据，此应用的风险超过其潜在效益。

FDA已经同意采用风险管理计划来防止这种非FDA批准的用途。该风险管理计划要求向患者发放药物治疗指南，说明Qualaquin的适应证以及不良事件。生产企业还被要求发送致医疗专业人员的一封信，警告可能出现的严重血液系统不良事件。

FDA建议，医疗专业人员应提醒患者注意那些与血小板减少相关的症状，如易擦伤、流鼻血、血尿、血便、牙龈出血、皮肤非正常瘀青等，患者在每次用药之前应详细阅读用药指南。

（美国FDA网站）