ＨＢＶ感染合并原发性肝癌的治疗现状及思考

太永日　吴春华

[摘要]原发性肝癌治疗效果差。原发性肝癌的治疗上关键在于早期发现、早期诊断、早期治疗,争取手术治疗为主,结合化疗和栓塞治疗,要重视抗病毒治疗,提高治愈率。

[关键词]乙型肝炎病毒(HBV);原发性肝癌;治疗

[中图分类号]R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号]1004-8650(2009)10-148-03

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤,预后较差,是世界上流行率最高的10种恶性肿瘤之一,每年约发病26万例(占恶性肿瘤的4%),其中42.5%发生在中国[1]。其治疗方法很多,但疗效理想的很少。

1 癌的病因

1.1 肝炎病毒

肝炎病毒可能为肝癌的主要病因。原发性肝癌常发生在HBV流行区。晚近资料表明,发展中国家肝癌患者的血清HBsAg阳性率大于50%,中国肝癌病例90%以上感染过HBV[1,2],HBV-DNA滴度在基线水平与HCC发生率之间呈现剂量-效应关系。HBV-DNA水平达104-105/ml以上者发生HCC的危险比高达2.6[2]。国内外许多学者认为肝细胞不典型增生是一种癌前病变。我国肝癌病理协作组研究表明,肝癌病人HBsAg阳性组肝细胞不典型增生率为33.7%,阴性组为19.8%(P<0.01)[1,3]。

1.2 遗传因素

肝癌的发病存在地区性、种族性、家族性、性别等特点。我国肝癌地区分布,沿海高于内地;东南和东北部高于西北、华北和西南部,男性高于女性。

1.3 环境因素

大量流行病学核实验研究表明,HBV感染与水污染、酗酒、吸烟、亚硝胺、口服避孕药、微量元素等有协同致癌作用。

目前认为肝癌发病主要以病毒因素和环境因素为主。移民流行病学提示,肝癌的环境因素远较遗传因素重要。无论非洲黑人迁移到美国,还是中国人移居美国或新加坡,第二代或以后的几代人肝癌的发病率均低于第一代,低于迁居前出生地居民的发病率。

2 HBV致癌机理

国内顾健人提出两种可能的假说[1,4]:①HBV宫内感染,以后暴露于化学致癌物。实验证明,HBsAg阳性母亲的胎肝中存在HBV-DNA整合(约占5%),提示胎儿不仅能感染HBV,而且肝细胞已有损伤,推测某些原癌基因有可能被激活,使细胞遗传稳定性遭到破坏,同时对化学致癌物敏感。以后若接触化学致癌物(取决于计量和时间),可引起另一些基因激活,最终导致癌变。②幼年期接触大量化学致癌物,以后再发生HBV感染。这种模式接近于经典的化学致癌物启始和促进的“两期模式”。化学致癌物引起原癌基因的突变和激活,以后HBV感染引起肝细胞增生,类似于促癌过程,是突变细胞经过优化选择而扩增成癌灶。

3 原发性肝癌的治疗现状

3.1 肝癌的外科治疗

肝部分切除仍是目前唯一可以治愈原发性肝细胞癌的方法,包括根治性肝切除术和姑息性肝部分切除。门静脉和腔静脉癌栓的取栓,合并胆管癌栓的切除和取拴加上肝部分切除术或术中进行肝动脉插管化疗、冷冻或射频治疗,术前门静脉栓塞术(PVE),二期手术切除肝癌等。近年来对单发癌灶,但无法切除,或癌灶在5个以内,单个肿瘤直径小于5cm,肝硬化严重,全肝体积明显缩小者,进行局部消融(射频、冷冻及微波)治疗,与肝动脉化疗栓塞联合治疗不断可以提高效果,而且弥补了各自的不足。此外,符合意大利MIian标准[3]或美国旧金山大学UCSF标准[4]的肝癌病人可进行肝移植术。另外,无法做手术或肝移植的病人,如无心、肺、肾等脏器器质性病变,肝功能A级或B级,体积小于全肝50%,健侧肝内无癌栓,或虽有癌栓,但门静脉仍有血流通过,肝内外胆管无癌栓者可进行肝动脉化疗(HACE);一般状态较好,无心、肺、肾等重要脏器器质性病变,肝功能明显损害,不能做肝切除术,单个瘤直径小于3cm,肝切除后近期复发的可做X刀或Y刀。随着治疗方法和水平的提高,大约1/4的病人有望存活5年以上。尽管如此,大多数病人入院时仍已失去了手术切除的机会,争取选择其他综合治疗方法是改善病人生存质量和延长生存时间的关键。

3.2 肝癌的内科治疗

目前手术治疗在早期中期肝癌的治疗中仍占主要地位,但由于其适应证选择严格,技术要求高,费用多,手术成功率及远期存活率不高,而且,大多数肝癌患者就诊时已失去了手术切除的机会,对这些不能手术切除的中晚期肝癌患者,内科综合治疗是最主要的治疗方法。由于患者的一般体力较差,对介入治疗的反应耐受性差,化疗药物的作用容易引起免疫功能下降、骨髓抑制、肝肾功能损伤,属于:“攻邪而伤正”。因此,中西医辩证配合中药治疗,对提高肝癌的总体疗效是不可缺少的[5]。

3.3 肝癌治疗中的抗病毒治疗

肝炎病毒感染是原发性肝癌的最主要的病因。HBV与肝癌存在剂量-效应关系。Muir估计HBsAg携带者,发生肝癌的危险性至少大100倍。全国肝癌病例协作组用地衣红染色检测764例肝癌标本,癌旁肝组织HBsAg阳性率为80.2%,显著高于对照组4.7%(P<0.01),提示我国肝癌发病与HBV密切相关。HBV可以在肝脏长期保持“沉默”的情况下引起HCC;这提示对HBV-DNA高水平的病毒携带者应当给予抗病毒治疗,不论其ALT状态如何[6]。肝癌不是独立的疾病,是病毒性肝炎发展到一定阶段后的临床特殊类型。但目前普遍存在肝癌的治疗上忽视最主要的病因及启动因素,这是HBV抗病毒治疗范围中的一个认识误区。对HBV的抗病毒治疗,有人把目前对肝癌的非手术治疗归纳为:①支持疗法;②免疫疗法;③化学治疗;④放射治疗;⑤肝动脉化疗和栓塞治疗。慢性乙型肝炎治疗的目的是明确的,就是要永久的抑制或清除乙肝病毒,原发性肝癌抗病毒治疗是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的延续,是阻断肝炎、肝癌发展的必要手段。在病毒性肝炎慢性化的情况下,抗病毒治疗可有效的预防HCC发生或至少降低HCC发生的危险因素。干扰素和核苷类似物是目前国际上公认的抗HBV药物,核苷类似物类抗病毒药具有HBV-DNA阴转率较高,副作用低,适应证广等特点,更适合应用于合并肝硬化或化疗后白细胞低下的肝癌病人的抗病毒治疗。

总而言之,原发性肝癌是HBV感染的临床特殊表现,治疗上关键在于,贯彻”三早原则“,即早期发现、早期诊断、早期治疗,争取手术治疗为主,结合化疗和栓塞治疗,不能忽视抗病毒治疗的重要性,实现“因果同治”,提高肝癌的治疗效果。

参考文献:

[1] 池肇春,叶维法.新编使用肝病学.中国医药科技出版社,1994,2,386.

[2] Chen CJ,Yang HI,Su j,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA.2006,295:65-73.

[3] Mazzaferro V,Regalia E,Doci R,et al.Liver transplantion for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med,1996,334(11):693-699.

[4] Yal F Y,Ferrell I,Bass N M,et al.Liver transplantion for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor sise limits does not adversely impact survival[J]. Hepatology,2001,33(6):1394-1403.

[5] 李金昌,梁洪江,嵇玉峰等.晚期原发性肝癌中西医结合姑息治疗疗效观察.现代中西医结合杂志,2007,16(1):30.

[6] Lok AS.HBV treatment stragegies should based on published data.AGA perspectives,2006,2:4,12.

(收稿日期2009-06-27)