拉米夫定联合胸腺肽α１治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

熊水印　周雨竹

[摘要]目的 探讨胸腺肽α₁联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。方法 随机选择60例慢性乙型肝炎患者用胸腺肽α₁和拉米夫定(100mg/d)联合治疗(治疗组),起初6个月同时使用拉米夫定和α₁胸腺肽,随后单用拉米夫定6个月;选择48例单用拉米夫定(100 mg/d)治疗(对照组),共治疗1年。结果 治疗结束时,治疗组HBeAg转阴率、HBeAg/抗-HBe血清转换率及HBV-DNA阴转率明显高于对照组(P<0.01),血清肝纤维化指标治疗组较对照组明显改善(P<0.05)。结论 拉米夫定与α₁胸腺肽联合治疗慢性乙型肝炎疗效优于单用拉米夫定。

[关键词]乙型肝炎;拉米夫定;α₁胸腺肽

[中图分类号]R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号]1004-8650(2009)10-08-03

慢性乙肝发病机制十分复杂,病毒持续复制和免疫功能紊乱乃发病重要因素,抗病毒治疗抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)复制,同时联合应用免疫调节剂治疗有可能提高抗病毒效果,改善肝纤维化,并促进HBeAg清除及血清学转换。我们应用拉米夫定联合胸腺肽α₁治疗慢性乙肝,取得一定效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

随机选择2006年9月-2009年7月在本院感染科诊治至少1年、病历资料完整的慢性乙肝患者共108例,其中男76例,女32例,最大年龄55岁,最小年龄25岁,平均(34.13±11.15)岁。所有对象血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e surface antigen, HBeAg)阳性半年以上,血清HBV1×105拷贝/ml以上,血清丙氨酸转氨酶超过正常值上限2倍而低于正常值上限10倍。近1年内未使用抗病毒药物及免疫调节药物;未纳入有饮酒嗜好,血吸虫感染史,服用损肝药物史,合并甲、丙、丁、戊、庚等其他类型病毒性肝炎及合并自身免疫性肝病、脂肪肝、失代偿期肝硬化等的患者。病例诊断采用2000年西安会议《病毒性肝炎防治方案》诊断标准。病例随机分成2组:治疗组(60例)和对照组(48例)。2组在年龄、性别、病程、HBV-DNA水平等方面均具有可比性。

1.2 治疗方案

治疗组给予拉米夫定(苏州葛兰素史克制药有限公司生产)100mg,1次/d,口服,同时给予迈普新(α₁胸腺肽,成都地奥九泓制药厂生产)1.6 mg,2次/周,皮下注射,共计6个月,随后单用拉米夫定6个月;对照组每日口服拉米夫定100mg,疗程12个月。

1.3 检测项目

肝功能指标检测用全自动生化分析仪,试剂盒为美国Bec玨m玜n公司原装;乙肝病毒标志物e抗原的检测用ELISA法,试剂为上海荣盛生物技术有限公司生产;HBV-DNA的检测用荧光定量PCR方法,仪器为Rotor-Gene3000,试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司生产;肝纤维血清标志物(肝纤4项):HA (血清透明质酸)、ⅣC (Ⅳ型胶原蛋白)、PCⅢ(Ⅲ型前胶原)、LN(层黏连蛋白)用放射免疫法测定,试剂盒由上海海研医学生物技术中心生产。

1.4 统计学处理

计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验,P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 血清HBeAg/抗-HBe及HBV-DNA的变化

治疗组治疗后HBeAg/抗-HBe血清转换率及血清HBeAg、HBV-DNA转阴率明显高于对照组,差异有显著性(P<0.01)(表1)。

2.2 血生化学指标的变化

治疗组治疗前后血生化指标差异有统计学意义(丙氨酸转氨酶比较,t=17.90;天冬氨酸转氨酶比较,t=11.82;血清总胆红素比较,t=10.82,P均<0.001);对照组治疗前后比较,差异有显著性(丙氨酸转氨酶比较,t=16.21;天冬氨酸转氨酶比较,t=8.63;血清总胆红素比较,t=8.93,P均<0.001),治疗组与对照组治疗前比较,差异无显著性(P>0.05),治疗组与对照组治疗后比较,差异无显著性(P>0.05)(表2)。

3 讨论

拉米夫定是一种抗HBV药物,其抗病毒效应迅速,临床缓解快,不良反应少,使用2周后血清病毒水平迅速降低,该药可抑制HBV-DNA在肝细胞内复制,减轻汇管区及其周围炎症,从而减少胞外基质的增生和沉积,使患者获得病毒学、肝脏生物化学和肝脏组织学的改善[1,2]。但不能溶解肝间质中的纤维细胞,不能有效减轻患者肝组织纤维化。单独应用时HBeAg阴转率低,停药后易出现反跳,但长期使用可引起HBV-DNA多聚酶基因位点突变,使病毒对拉米夫定产生耐药,患者停药后易复发[3]。因此,有学者主张拉米夫定联合抗病毒药,免疫调节药物或其他药物进行治疗,以获得持久的疗效[4]。胸腺肽α₁是人工合成的酞基化的含28个氨基酸的小分子多肽激素,具有重要免疫调节作用,能促使T淋巴细胞分化成熟、增强辅助性T淋巴细胞、NK细胞活性,诱导毒性T淋巴细胞活性,清除感染肝细胞,直接导致cccDNA减少,从而使病毒蛋白表达减少,因此理论上胸腺肽α₁和拉米夫定联合应用可提高疗效[5,6]。同时胸腺肽α₁在治疗慢性乙肝结束后,病毒的清除效应仍在继续积累增加,可弥补拉米夫定不能直接清除HBV的缺点[7]。体内病毒被清除,就减少对肝纤维化形成细胞的刺激,抑制Ito细胞的增殖分化,促进细胞外基质的降解,阻断肝纤维化[8]。

林炳亮[9]等探讨了拉米夫定(LAM)和胸腺肽α₁(Tα₁)两者联合治疗慢性乙型肝炎的长期疗效和安全性,结果表明治疗52周,LAM+Tα₁组HBeAg血清转换率(16/28,57.1%)与LAM组、Tα₁组比较,P值分别为0.001、0.168。LAM+Tα₁组抗病毒应答率(82.1%,23/28)明显高于LAM组和Tα₁组;治疗后肝组织炎症坏死程度明显改善,肝纤维化程度降低,HBsAg的表达减少。林炳亮[10]等的研究还表明:拉米夫定与胸腺肽α₁联合治疗组与单一拉米夫定治疗组比较,两组ALT复常率基本一致,达80% (25/31)和68% (25/37),但停药后拉米夫定组仅有19%持续正常,明显低于联合治疗组。刘文涛[11]等将53例慢性乙肝患者随机分为2组,治疗组和对照组均用拉米夫定,疗程48-72周,治疗组加用胸腺肽α₁,疗程24周。结果治疗组在血清ALT复常、HBeAg/HbeAb血清转换、HBV-DNA转阴、肝纤维化指标(LN、HA、IVC值)方面疗效均优于对照组,两组比较差异均有显著性。

本研究表明,采用胸腺肽α₁联合拉米夫定治疗慢性乙肝,治疗组在HBeAg转阴、HbeAg/HbeAb血清转换、HBV-DNA转阴、肝纤维化指标方面疗效均优于对照组,两组比较差异均有显著性。本文两组血液生化疗效差异无显著性可能因样本较少,临床观察相对较短,有必要对其疗效作进一步评价。

总之,采用胸腺肽α₁联合拉米夫定治疗慢性乙肝,近期疗效明显优于单用拉米夫定,但我们仅观察了近期疗效,远期疗效还需进一步观察和评价。

参考文献:

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[10] 林炳亮,黄桂梅,林潮双,等.胸腺肽α₁促进拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效.中山大学学报(医学科学版),2003,24(5):488-491.

[11] 刘文涛,陈海燕,王青.胸腺肽α₁联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察.药物与临床,2006,3(23):115-116.

(收稿日期2009-07-18)