不同给药方式和时辰对七氟烷催眠ＥＤ５０及ＬＤ５０的影响

周　艳　石丹萍　陈小娇　申　璐　陈银宝　徐小林　徐　佳　戴体俊

[摘要]目的 观察不同给药方式和不同时辰对七氟烷催眠ED₅₀及LD₅₀的影响。方法 小鼠120只按分层随机区组设计分为8组(n=15),腹腔给药用序贯法分别测其上午(8:00-11:00),下午(14:00-17:00),晚上(19:00-22:00)催眠ED₅₀及LD₅₀。静脉给药用序贯法分别测其上午催眠ED₅₀及LD₅₀。结果 静脉和腹腔注射七氟烷上午催眠 ED₅₀及LD₅₀之间有显著性差异(P<0.05)。腹腔给药催眠ED₅₀上午显著小于下午(P<0.05),其余各时辰之间的催眠ED₅₀及LD₅₀无显著性差异(P>0.05)。结论 静脉注射更有效,七氟烷催眠ED₅₀有时辰依赖性,七氟烷LD₅₀无时辰依赖性。

[关键词]序贯法;时辰药理学;七氟烷;催眠;半数有效量;半数致死量

[中图分类号]R971+.2 [文献标识码] A [文章编号]1004-8650(2009)10-034-03

七氟烷(sevoflurance)是临床上常用的挥发性吸入全麻药[1],具有很好的催眠作用。但每种麻醉药都需特殊挥发罐装置,既不经济也不宜于现场急救,且诱导缓慢、对呼吸道有较强的刺激性。因此,人们一直在探索其他给药途径的可能性。近来有大量的研究证明,吸入麻醉药通过静脉、腹腔、硬膜外等途径给予原药或乳剂均能达到麻醉的作用[2-6]。时辰药理学是研究药理作用节律问题的一门药理学分支[7],临床用药时若能依据人体的生物节律和药物作用的时辰节律来选择最佳给药时间,确定给药方案,既可提高疗效,也可减少药物用量,并最大限度地减少不良反应。时辰对七氟烷催眠效果的影响尚不清楚。 本实验用序贯法初步研究七氟烷静脉、腹腔给药对小鼠催眠ED₅₀及LD₅₀的影响,及不同时辰对七氟烷腹腔注射催眠ED₅₀及LD₅₀的影响。探讨七氟烷静脉、腹腔给药的可能性及时辰依赖性。

1 材料和方法

1.1 实验动物

两月龄昆明种小鼠120只,清洁级,18-22g,雌雄不拘,由徐州医学院实验动物中心提供。实验前三天使小鼠熟悉实验室环境,自由摄食饮水。

1.2 实验药品

七氟烷:上海恒瑞医药股份有限公司,批号:08061873

1.3 动物分组及处理

1.3.1 小鼠120只按分层随机区组设计分为8组(n=15),A组(8∶00-11∶00)、B组(8∶00-11∶00)静脉给药用序贯法分别测其催眠ED₅₀及LD₅₀。C组(8∶00-11∶00),D组(14∶00-17∶00),E组(19∶00-22∶00)腹腔给药用序贯法分别测其催眠ED₅₀。F组(8∶00-11∶00),G组(14∶00-17∶00),H组(19∶00-22∶00)腹腔给药用序贯法分别测其LD₅₀。七氟烷按小鼠体重计算,直接抽取原液注射。

1.3.2 采用序贯法[8]测定静脉注射七氟烷催眠的ED₅₀及LD₅₀,测定不同时辰腹腔注射七氟烷的催眠ED₅₀及LD₅₀。剂量按等比数列安排,本实验剂量比值为1∶0.8。

1.4 统计学处理

按序贯法分别计算出各组的ED₅₀值及95%可信区间。采用两两比较t检验[8],P <0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 静脉注射七氟烷的催眠ED₅₀及LD₅₀(上午)分别为0.41、0.66 ml/kg,腹腔注射七氟烷的催眠ED₅₀及LD₅₀(上午)分别为2.56、14.31 ml/kg。两组分别比较其催眠ED₅₀及LD₅₀均有显著性(P<0.05),表明静脉注射更有效。见表1。

2.2 腹腔注射七氟烷在上、下午和晚上的催眠ED₅₀分别为2.56、3.20和3.45 ml/kg。上午和下午的催眠ED₅₀的差异有统计学意义(P<0.05) ,而二者与晚上的ED₅₀差异则无统计学意义(P>0.05),表明小鼠在不同时辰对七氟烷催眠作用敏感度不同,上午时最敏感。见表2。

2.3 腹腔注射七氟烷在上、下午和晚上的LD₅₀分别为14.31、11.89和12.33 ml/kg。三者分别两两比较LD₅₀的差异无统计学意义(P>0.05),表明时辰对七氟烷的LD₅₀无影响。见表2。

3 讨论

在本实验条件下,静脉注射七氟烷比腹腔注射更有效,我们观察发现静脉给药起效快于腹腔给药,但在催眠实验中静脉注射药效时间很短,同时通过计算得静脉给药安全指数很小,提示它不安全,不利于临床应用。

本实验结果还表明,七氟烷腹腔注射催眠ED₅₀有时辰依赖性,上午时七氟烷催眠作用最强而LD₅₀无时辰依赖性。时辰药理学的研究结果表明,人体功能存在生物节律性,疾病和症状的表现在昼夜24 h也非完全相同,机体对药物的处置和反应呈现一定的时间依赖性[9]。临床上若按最佳时间来使用药物,既可提高药效,又可减少用药量和不良反应的发生。但由于种属差异,小鼠的实验结果不一定适用于人,故仅有参考价值。因此在临床用药时不能机械套用动物实验结果,还应探索七氟烷对人体催眠作用的时辰药理学。

参考文献:

[1] 张春艳,刘宝江.七氟醚的临床应用现状[J].医学综述,2008,14(7):2901-4901.

[2] 戴体俊,叶妙,傅英.注射挥发性麻醉药对动物的作用[J].临床麻醉学杂志, 2004,13(5):262-263.

[3] Chiari PC,Pagel PS,Tanaka K,et al.Itrawenous emulsified halogenated anesthetics produce acute and delayed preconditioning against myocardial infraction in rabbits [J].Anesthesiology,2004,101(5):1160-1166.

[4] Zhou,J.X.,Lou,N.F.,Liang,X.M.,et al.The efficacy and safety of intravenous emulsified isoflurane in rats[J].Anesth Analg,2006,102(1):129-134.

[5] 宋乐,朱正华,张西京,等.大鼠腹腔内注射异氟醚麻醉效应的初步研究[J].临床麻醉学杂志,2007,23(8):166-168.

[6] 柴云飞,宋静波,杨静,等.8%乳化异氟醚兔硬膜外麻醉作用观察[J].四川医学,2007,28(5):473-475.

[7] 王少为.时辰药理学在临床医疗中的实用价值[J].广东微量元素科学,2000,7(2):52- 53.

[8] 孙瑞元.定量药理学[M].北京:人民卫生出版社,1987:204-216.

[9] 杨继章,杨树民.时辰药理学与临床用药决策[J].上海医药,2004,25(4):157-160.

(收稿日期2009-07-10)