女性青春期发育的内分泌调控

李红娟　邢文华

摘要：综述女性青春期的内分泌变化及其调控，从青春期生长激素轴、机体能量平衡调节轴系及外周性激素等各种内分泌因子的变化阐述女性青春期启动和进展可能的调控机制，从遗传学角度探讨青春期发动可能的候选基因和作用机理。

关键词：女性；青春期；内分泌调控；生长激素轴；能量平衡

中图分类号：G804.32文献标识码：B文章编号：1007-3612(2008)04-0466-05

青春期是儿童发育到成人的过渡时期，是个体由性幼稚状态逐渐发育为性成熟状态的过程，体格生长突增和性发育是青春期两大重要特征。这一过程受神经内分泌系统的调节，下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的激活是青春期内分泌变化的核心。女性青春期特殊的神经内分泌变化对其体型特点、体质发展、运动能力等具有重要的影响，因而在运动员选拔、运动训练计划的制定及运动员医务监督中，都必须考虑到女性运动员的生理特点和青春期发育类型；研究青春期内分泌变化及其调控机制是了解女性内分泌特点和对女性进行健康评估与训练指导的基础和关键。

1青春期的内分泌变化

青春期启动的最早信号是下丘脑开始出现夜间低频、低幅的促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲式分泌，进而刺激垂体产生节律性的促性腺激素——卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的脉冲式分泌，促进性腺分泌睾酮、雌激素和孕激素，继之以一系列青春发育期的表现，在生长激素、肾上腺雄激素、甲状腺素、胰岛素等多种激素的参与下，全面促进体格发育和性成熟。事实上，HPG轴的这种变化在胎儿期就已出现过［1～3］。胎儿中期，高浓度的GnRH刺激促性腺激素反应性释放增加，到足月时，由于下丘脑抑制机制的成熟和高浓度的胎盘雌激素的负反馈作用，促性腺激素分泌减少。出生时，由于胎盘激素的消失，血中促性腺激素呈现一过性的增高（甚至高于青春期）；之后，由于中枢神经系统对下丘脑GnRH释放的抑制，女孩这种促性腺激素和雌激素的脉冲分泌以逐渐衰减的方式持续到4岁，此期促性腺激素的脉冲分泌和卵巢雌激素保持很低但仍可检测到的水平。称为“青春期前静息期”（Juvenile pause）［4］。青春期的启动始于这种下丘脑抑制机制的解除，因而有学者认为青春期的启动是胎儿期HPG轴变化的重新激活（Re-awakening），青春期第二次生长突增与胎儿期第一次生长突增可能存在某种内在的联系和相似的机制［1,5］。然而究竟是什么因素导致HPG轴的波动？为什么会有一段表面看似平静的“静息期”？这种静息的的背后又有怎样的内分泌变化在悄然发生？又是什么因素参与了GnRH抑制机制的解除和GnRH脉冲发生器的激活并维持女孩1.5～6 a之久的青春期突增与性发育？体格生长与性发育之间存在怎样的关系？二者之间是否存在某种代谢信号来传递信息并实现精细调节？这种调节主要由先天遗传因素控制还是后天环境因素为主导？随着生物医学从宏观向微观的逐渐深入，对青春期发动和调控机制的研究也逐渐转向对GnRH调控机制的研究。

2青春期的内分泌调控

在复杂的神经内分泌网络的众多因子中，生长激素轴和机体能量平衡调节系统对女性青春期发育的作用倍受关注［6～9］。目前认为，两轴中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和瘦素(Leptin)作为周围源性的代谢信号参与下丘脑GnRH脉冲发生器的激活，同时参与女性青春期特有的乳房发育和月经初潮两大标志性事件［10～15］。促生长因子Ghrelin是近年发现的一种具有促生长激素释放活性和增食作用的胃分泌性小分子肽，同时参与机体生长轴和能量平衡系统的调节，被认为是GnRH神经元激活与脉冲式分泌的潜在外周调控因子［16～18］。

2.1生长激素轴与其它腺垂体激素一样，生长激素(GH)的功能与分泌调节也形成由下丘脑-GH-IGF-1—靶组织组成的生长激素轴。腺垂体GH的分泌受下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素（SRIH）的双重调节，Ghrelin的发现使人们认识到人体还存在调节垂体GH释放的第三种因子。

促生长轴和促性腺轴在个体生长和性成熟过程中有非常紧密的联系。GH缺陷或GH抵抗患者往往青春发育延迟或不出现青春期，而经GH治疗后可加速青春期发育［19］。GH是骨骼的线性生长所必需的，同时也参与性分化和青春期性成熟过程中的性激素合成、排卵，对妊娠和哺乳过程也有作用。Lyons等首次证明，青春期乳房的最初发育是由GH引起的，乳腺内含GH受体mRNA、IGF-1受体mRNA，GH和IGF-1对青春初期乳房发育起主要作用，但乳房的完全发育需要GH和雌激素的共同作用；在下丘脑-垂体-性腺轴系启动，性激素分泌模式建立之后，GH、IGF-1对性激素的效应起协同放大的作用。近年来的研究发现，除乳房外，女性卵巢、胎盘等组织也有GH和IGF-1及其受体系统的表达，并在局部形成生长激素微调轴系，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用［20］。

儿童3岁后至青春期IGF-1逐渐增至峰值。北京协和医院内分泌科曾用直接放射免疫分析法测定了我国660例不同年龄组正常人血中IGF-1水平，青春发育期IGF-1水平急剧升高，为成人水平的两倍以上；每个年龄组的IGF-1均为女性高于男性；我国儿童青春发育期男性和女性IGF-1的高峰分别在13岁和12岁［21］。

青春期开始时，外周血中IGF-1水平增高，提示这一肽类激素可能对性成熟过程有影响。Juul等（1997）测定了1430名健康女性血清IGF-1水平，儿童期血中IGF-1水平逐渐增高，到青春期达峰值，女孩8岁以后血中可检测到游离IGF-1（约占总IGF-1的1%）［22］。长期从事女性青春期研究的Ojeda 等人提出， IGF-1可能是联系生长发育与GnRH释放系统、介导青春期启动的周围源性的信号［23］。有一系列的实验证据支持这一假说：IGF-1基因敲除小鼠生殖系统不发育；体外研究IGF-1可刺激大鼠垂体细胞LH释放；未成熟动物脑室中注入小剂量IGF-1，可诱发LH释放增加，青春期发育显著提前；青春期第一次发情期前，雌性大鼠肝内IGF-1α和IGF-1βmRNA表达显著增加，伴随血中IGF-1水平增加和GnRH神经元、正中隆起IGF-1受体mRNA表达的选择性增加［12］； Suter(2000)等通过对恒河猴青春期启动机制的研究首次证明夜间GH、IGF-1分泌增高的时间较青春期启动的标志信号——下丘脑GnRH脉冲分泌增加早30 d以上，且不依赖于循环血中性激素的含量［24］。

外周循环中绝大多数IGF-1是与其特异性结合蛋白（IGFBP）结合，形成复合物，而游离的IGF不到1%，是其生物活性形式。IGF-1发挥其生物作用必须通过游离的IGF与其受体的相互作用，而游离的IGF-1水平是由IGF-1产生的速度、清除率及与IGFBP的结合程度决定的。所以，IGFBP可以通过与IGF-1的结合程度来调节IGF-1与其受体的结合，从而调节其生物有效度。从结构上看，IGFBP是一组与IGF有高亲和力、高度特异性结合的蛋白质，现在发现至少有6种，称为IGFBP1-6。其中，IGFBP-3是血清中最丰富的IGFBP, 血液中80%的IGF-1是与IGFBP-3及ALS亚单位形成三元复合物，从而形成一个IGF-1缓释库，延长IGF-1在循环中的半衰期［21］。

2.2能量平衡调节轴早在40多年前，科学家们就已经注意到体脂含量与性行为及生殖功能有关，体脂含量过低者生殖功能紊乱，表现为女性出现停经，停止排卵，男性体内睾酮水平低下。近年来的研究也表明，运动员、女芭蕾舞演员、极度节食女性的青春期延迟，月经初潮可推迟至19～20岁，甚至发生闭经，而肥胖女性青春期提前，由此认为可能脂肪组织产生的某种代谢信号控制青春期的启动［9］。1994年ob基因的发现使学者们推测ob基因的产物Leptin可能就是联系机体脂肪代谢与青春期启动的代谢信号［25］，有关Leptin与青春期发育关系的研究也大量展开。一项对393名青春期女孩为期4年的追踪研究表明：血清Leptin浓度与月经初潮年龄呈负相关；血清Leptin浓度达12.2 ng/mL（相当于体脂率29.7%，BMI 22.3，体脂肪16.0 kg）时，月经来潮；体脂肪每增加1 kg，月经初潮年龄提前13 d；血清Leptin浓度每增加1 ng/mL,初潮年龄提前一个月［26］。这一结果与决定月经初潮的“临界体脂重假说”(Critical body fat hypothesis)相吻合［27］。

目前已知体脂肪影响女性生殖功能的４个机制［9］：1) 脂肪组织中芳香化酶的作用实现雄激素向雌激素的转化，这一途径是月经初潮前女性血中雌激素的主要来源，初潮后女性血中1/3雌激素来自这一途径；2) 体脂肪直接影响雌激素的代谢走向，消瘦女性雌激素更多地转化为活性较低的形式-儿茶酚雌激素（Catechol Estrogens）；3) 肥胖或超重女性体内性激素结合蛋白的结合力降低，使得血中游离雌激素水平增高；4) 脂肪组织能储存性激素。Leptin的发现对于我们理解脂肪组织作为内分泌器官的作用是一个重要的突破。最初，Leptin被认为主要功能是防止肥胖；然而，许多研究已经表明Leptin在能量调节、神经内分泌调节和免疫系统调节、骨骼和脑发育中具有重要的作用。Leptin可向下丘脑传递周围能量状态的信号，通过能量调节系统实现其对GnRH的调节。 从而刺激LH和FSH的释放，还可增强胰岛素对GnRH释放的作用［16］。

Leptin 的分泌呈阵发性并有其生理节律，夜间01∶00-02∶00达最高峰，这种阵发性分泌模式与LH同步［28］。已有研究表明，Leptin可在多个水平实现对HPG轴的调控。调节GnRH分泌的神经内分泌各环节在青春期启动前对Leptin敏感［29］。对灵长类动物的研究发现：在围青春期短期禁食可导致Leptin基因表达减少，循环血中Leptin浓度降低，从而抑制GnRH脉冲发生器，使LH脉冲频率降低、IGF-1、胰岛素分泌减少，青春发育延迟［30,31］。神经性厌食(Anorexia Nervosa, AN )的女孩严重营养不良，血浆和脑脊液中Leptin水平极低，促性腺激素脉冲分泌减低，月经紊乱甚至闭经。厌食低体重女性血浆Leptin浓度低于1.85 ng/mL与闭经相关联，然而体重恢复后血中Leptin浓度升高并不伴随有月经周期的恢复［32］，表明正常的月经周期还依赖于其它的调控系统如GH-IGF-1轴的调节。这些结果表明一定浓度的Leptin对维持女性生殖系统功能是必要的，但不是充分的。动物实验结果也支持这一结论，基因缺陷或人为限食导致的Leptin 缺失使动物不能进入青春期，但人为地提高Leptin浓度并不能消除这一影响［33］。这就引发了关于Leptin对青春发育是必要的“允许因子”（Permissive factor）还是充分的“促发因子”（Trigger）的讨论。目前多数研究均支持Leptin是青春期启动的多个允许因子之一。Leptin 与IGF-1同被认为是促进女性生殖功能发育和月经初潮的周围信号。

Leptin在血中以游离方式和与结合蛋白（可溶性瘦素受体，soluble Leptin receptor,sOB-R）结合的方式存在，游离Leptin为其活性形式，受血中sOB-R浓度的调节［34］。女性青春期血中Letpin水平是持续升高的，而sOB-R的变化与之相反［35］。当血中游离Leptin增高时，在下丘脑弓状核Leptin与其功能受体结合作为饱食信号抑制神经肽Y（NPY），调节食欲和能量消耗。同时由于NPY对GnRH神经元抑制作用的解除，对生殖系统的功能发育和性成熟起允许作用［36］。然而，Leptin对能量平衡的调节本质上是一种负向调节，青春期女性血中Leptin是持续升高的，这是女性青春期脂肪组织持续增长的结果，不能解释女性青春期体重增长和体成分的变化，目前认为Leptin只是参与青春期启动调节的多个允许因子之一。促生长因子(Ghrelin)的发现为我们研究机体能量平衡与青春期体成分变化及机体生长发育提供了新的视角。

Ghrelin是1999年底由日本学者Kojima等发现的一种新的周围源性小分子肽，主要由胃分泌，是促生长激素释放肽受体(GHS-R)的体内天然配基，由28个氨基酸组成，可直接作用于垂体水平促进生长激素（GH）释放，还可作为增食因子作用于下丘脑能量调节中枢，刺激食欲，增加体重；另外，Ghrelin还可刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、泌乳素等的分泌，对睡眠、胃动力和胃酸分泌、胰岛素分泌、心血管功能等都有调节作用；体外研究Ghrelin可刺激前脂肪细胞的分化（前脂肪细胞PPAR-γ2表达增加）和抑制脂质的分解，因而在脂肪合成过程中也起重要作用。Ghrelin对胰岛素基础分泌的影响目前结论不一致，但Ghrelin可抑制小鼠葡萄糖激发的胰岛素分泌，胰岛β细胞是其直接靶组织。Martina等认为Ghrelin对胰岛素分泌的调控受胰岛素敏感性的调节，当高度的胰岛素抵抗需要更多的胰岛素时，Ghrelin对胰岛素分泌的抑制被解除。青春期有生理性的胰岛素抵抗，Ghrelin的这种调节可能有助于缓解青春期胰岛素相对不足引起的代谢紊乱。

Ghrelin在下丘脑的作用主要通过两种途径：神经肽Y(NPY)和Agouti-相关肽(AGRP)途径，与Leptin相似，但效应相反［37］。Ghrelin可增加下丘脑神经元这两种增食欲肽的表达，而Leptin则抑制之。因此，有人把Ghrelin和Leptin 比喻为调节机体能量状态的阴-阳两面，相互补充，相互制约，向下丘脑传递机体外周能量状态的信息，协调机体营养摄入与能量存储［38］。Ghrelin 在人类正常生长发育过程中的作用还不完全清楚。Whatmore 等对121名5～18岁健康儿童青少年研究发现：血清Ghrelin与年龄、BMI及青春期进程呈负相关，而这种趋势可能有利于青春期的生长加速。2003年，Gaytan等首次发现Ghrelin及其受体蛋白在人类卵巢中的表达并精确定位［39］。Ghrelin对人类能量平衡调节、青春期发育和生殖系统的作用正在引起越来越多的重视。

2.3下游性激素与性腺功能初现、肾上腺功能初现HPG轴的变化是青春期内分泌变化的核心。青春期启动的最早信号是下丘脑开始出现夜间低频、低幅的GnRH脉冲式分泌。随着GnRH脉冲频率与幅度的增加，通过垂体门脉系统下行作用于腺垂体，使促性腺激素卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌增加，进而促进性腺分泌睾酮、雌激素和孕激素，继之以一系列青春发育期的表现，此即性腺功能初现。卵巢雌激素是女性完成青春期乳房发育和形成女性化(feminization)体征的主要激素，而卵巢和肾上腺雄激素则促进女性性毛和腋下皮脂腺发育，形成某些雄性化(virilization)的第二性征。女性完成第二性征发育需经历1.5～6 a（平均4.2 a）。雌激素可通过正反馈作用增加促性腺激素的分泌，也可通过负反馈作用抑制促性腺激素的分泌。传统认为雌激素是类固醇激素家族的代表，可通过细胞内受体诱导靶组织基因转录的持久变化(long-lasting change)。近年来电生理研究表明雌激素还可引起脑内神经元行为的快速反应［40］。有研究提示雌二醇(E2)与IGF-1在下丘脑水平存在相互作用。下丘脑IGF-1促进LH释放和加速青春期发育的作用依赖于E2的影响［41］。

肾上腺功能初现在性腺功能初现前2年左右出现，肾上腺雄激素分泌程序性增加，主要是脱氢表雄酮(DHEA)。女孩肾上腺功能初现始于6～8岁，不依赖于GnRH及促性腺激素和卵巢功能，这些雄激素活性较睾酮弱得多，但对青春期女孩性毛等第二性征的发育意义重大。肾上腺功能初现的生理机制还不完全清楚，但它与青春期多种内分泌失调性疾病的发病机制有关，其中PCOS及与之相关的胰岛素抵抗、高雄激素血症、青春期肥胖等的发生就与肾上腺功能初现放大或早熟有关［42］。

硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)是DHEA的硫酸化产物，与女性青春期第二性征发育密切相关。由于DHEAS半衰期长达7～10 h，代谢清除率则较低（5～20 L/d，DHEA为2 000 L/d）,且血中浓度高(约为血清DHEA浓度的250～500倍)，因而较少有昼夜变化和脉冲波动，一日之内浓度相当稳定［43］，也不易受女性月经周期的影响［44］，从而成为肾上腺皮质功能的最佳血清标志物，也是内分泌学研究和临床相关疾病的重要诊断指标［45］。青春期DHEAS分泌突然升高，是肾上腺功能初现的标志，也是性腺功能初现的前兆［46］。IGF-1的快速增长与肾上腺功能初现的血清标志物——DHEAS相平行，表明IGF-1可能与DHEA-S共同参与肾上腺功能初现和青春期发育［47］。

2.4GnRH的中枢上游调控因子: TGF及星形胶质细胞的作用越来越多的证据表明：星形胶质细胞在中枢神经系统信息产生和传递中发挥积极的作用［48］。在下丘脑，星形胶质细胞可调节神经内分泌细胞的分泌活性，通过刺激黄体生成素释放激素(LHRH)神经元释放LHRH，从而促进性发育。星形胶质细胞分泌多种生长因子刺激LHRH释放，其中表皮生长因子（EGF）家族的两个成员——转化生长因子α（TGF-α）和神经生长因子 (Neuregulins，NRGS)由下丘脑星形胶质细胞产生，可通过激活星形胶质细胞上的EGF受体形成受体复合物，之后首先产生一种神经活性物质——PGE2，PGE2与LHRH神经元上的特异受体结合，刺激LHRH分泌。下丘脑TGF-α表达过多可加速青春期，而阻断TGF-α或NRG活性可延迟青春期。表明这两种肽类均参与调控性成熟的神经内分泌机制。

3青春期内分泌变化的遗传学基础

女性青春期发育是遗传与环境共同作用的结果，与生长发育的其他指标一样，在社会经济条件由贫穷向富足发展的过程中，女性青春期发育也呈现逐渐提前的长期趋势。第二次世界大战前的150年中，美国女孩的月经初潮年龄每10年提前2～3个月，而在最近的50年中已趋于稳定［49］。表明性发育同时受遗传和环境因素的影响。西方发达国家社会经济条件的改善使儿童处于较佳的营养状态和健康水平，从而使其遗传所决定的发育潜能得以表达。我国儿童正处于生长发育的长期加速期，系统地研究遗传与环境因素对生长发育尤其是青春期发育的相对效应，探讨青春期内分泌变化的遗传轨迹与调控机制，对于指导我们采取有效的干预措施，实现我国儿童生长发育的遗传潜能，减少和避免由不良外界因素引起的生长发育障碍和相关疾病，具有非常重要的意义。

3.1与女性青春期发育有关的遗传学标志与激素代谢有关的酶及其受体活性参与女性青春期发育的调节。两类酶参与类固醇激素的代谢：细胞色素P450氧化酶(CYP)和类固醇脱氢酶(HSD)。CYP的研究集中在CYP3、CYP17、CYP21多个多态性位点。Kadlubar等研究显示：CYP3A4高活性与青春期启动早有关（OR=3.21）［50］。9岁女孩，基因型为CYP3A4*1B/1B者90%已有乳房发育,而基因型为CYP3A4*1A/1A和CYP3A41A/1B者出现乳房发育的比例分别为40%和56%。CYP11A1、Leptin 基因突变与PCOS患儿肥胖和高雄激素血症相关联［4］。Kitagawa等研究发现维生素D受体基因多态性与骨密度及月经初潮年龄有关［51］。另外还有对LH受体基因、雌激素受体基因与月经初潮年龄关系的研究［52,53］。对IGF家族基因多态性的研究多集中在与乳腺癌的关系上，而青春期乳房发育早、月经初潮早是乳腺癌的危险因素，IGF-1又参与乳房发育和青春期启动，因此IGF家族基因可能与青春期发育的调控有关［54］。

3.2青春期启动调控的候选基因：GPR54 、Oct-2、ttf-1青春期激素的脉冲式分泌启动性腺的发育。G蛋白偶联受体GPR54(G-protein-coupled receptor) 及其配体Metastin, 与青春期启动有重要的联系［55,56］。GPR54缺失的小鼠不能进入青春期，且生殖系统器官不成熟，性激素和促性腺激素水平低下，但下丘脑GnRH水平正常。在人类，曾有几例报道性腺功能低下的患者有GPR54基因突变。Metastin的水平及GPR54受睾酮和雌激素的负反馈调节，啮齿类动物注射GPR54配体可使激素分泌增加。因此，GPPR54对于H-P-G轴的正常功能是必要的，可能作用于GnRH分泌水平。

对青春期进程的上游调控子的探索结果发现两种可能的候选基因——Oct-2和ttf-1,二者在青春期发育中起协同作用，一方面激活参与青春期启动的基因转录，另一方面抑制阻碍性发育的基因转录，并使生长因子和神经递质的变化和谐地结合起来，从而引起典型的青春期变化，启动青春期［57］。Oct-2，是雌性动物青春期发育过程中下丘脑星形胶质细胞和神经内分泌细胞间信息传导的调控元件。青春期启动前，首先有下丘脑Oct-2的两种mRNA即Oct-2a和Oct-2cmRNA的表达增加，这一变化早于青春期性激素分泌活性的启动。Oct-2a和Oct-2c 识别含有TGFα转录启动子的序列，激活TGFα的转录活性；TTF-1则激活表皮生长因子受体（erbB2）和LHRH 的基因转录，抑制脑啡肽信号肽Preproenkephalin启动子活性。

4结语

青春期是个体的遗传潜能发挥最充分的时期，同时又极易受到外界环境因素的影响，二者的共同作用决定青春期发育的模式和最终水平。青春期剧烈的内分泌变化是青春期一系列表型变化的内分泌调控基础，遗传因素对青春期发育的作用可能通过其对青春期内分泌调控因子的作用实现。关于女性青春期发育与内分泌调控的研究一向是生命科学领域的研究热点。目前人们已基本放弃寻找单一的青春期调控因子，而把焦点集中在发掘更多的中枢和外周调控因子并阐明各调控轴系间的相互关系。女性青春期发育与内分泌调控研究的不断深入将为女性青少年运动员科学选材和运动训练监控提供理论指导。

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