后生元的概念及其应用进展

摘 要 后生元（postbiotics）是一个与益生菌相关的新概念，是指特定的灭活微生物或其无菌提取物，它能通过与益生菌不同的生物学特性为宿主的健康提供益处。体内外研究表明，一些后生元具有抗炎、免疫调节、抗氧化和抗菌活性，具有用于代谢综合征、焦虑症、抑郁症甚至新型冠状病毒感染辅助治疗的潜力，尽管相关作用机制和所涉信号通路尚未完全阐明。随着对后生元研究与开发的日益深入，后生元有望在健康食品行业和医疗保健领域得到广泛的应用。

关键词 益生菌 后生元 益生元 合生元 肠道菌群

中图分类号：TS202.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）19-0016-06

引用本文 陈坚， 张会禄， 邱志兵， 等. 后生元的概念及其应用进展[J]. 上海医药， 2024， 45（19）： 16-21.

The concept of postbiotics and its applications updates

CHEN Jian， ZHANG Huilu， QIU Zhibing， PAN Yida

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT In recent years， postbiotics， a new concept related to probiotics， has been used to describe some certain inactivated microorganisms or sterile extracts， which may provide host health benefits through distinct biological activities from those of probiotics. A series of studies have shown that some postbiotics have anti-inflammatory， immunomodulatory， antioxidant and antibacterial activities， which have been used in the adjuvant treatment of metabolic syndrome， anxiety， depression， and even corona virus disease 2019， although their mechanisms and the signaling pathways involved have not been fully elucidated. With the deepening of the research and development of postbiotics， it is expected to be widely used in the healthy food industry and medical health care field in the future.

KEY WORDS probiotics； postbiotics； prebiotics； synbiotics； gut microbiota

后生元（postbiotics）是一个与益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）相关的新概念。其中，益生菌是指通过定植于人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主健康有益的活性微生物；益生元是指一些不会被宿主消化吸收却能选择性地促进人体内有益菌的增殖和代谢，从而改善宿主健康的有机物质，如膳食纤维等。合生元又称合生素，是指益生菌和益生元的组合制剂。后生元的概念最早由Tsilingiri等[1]于2012年提出，是指对人体健康有益的经特定方式灭活的微生物或其无菌提取物（自然死亡的益生菌因已失去完整的菌体结构，丧失了功效，故不属于后生元）。后生元能通过与益生菌不同的生物学特性为宿主的健康提供益处。体内外研究表明，一些后生元具有抗炎、免疫调节、抗氧化和抗菌活性，尽管相关作用机制和所涉信号通路尚未完全阐明[2]。

1 后生元概念的演变

对活性微生物相关安全性的关注，促进了人们对益生菌菌株衍生的菌体成分及其代谢物的研究与开发。有学者将益生菌的菌体结构成分和其代谢物分别定义为副益生菌（paraprobiotics）和后生元，其中后生元是指益生菌在无细胞上清液中分泌的代谢物的复杂混合物，具体包含酶、分泌蛋白、短链脂肪酸、维生素、生物表面活性剂、氨基酸、多肽和有机酸等；副益生菌则是指灭活益生菌细胞（完整或破裂的）或粗细胞提取物（也具有复杂的化学组分）。例如，乳酸菌作为一类重要的益生菌，其衍生的副益生菌和后生元含有多种组分，包括肽聚糖、表面蛋白、细胞壁多糖、分泌蛋白、细菌素和有机酸等，这些物质对宿主健康有益，可起到免疫调节、抗肿瘤、抗菌和黏膜屏障保护等作用[3]。

2021年5月，国际益生菌和益生元科学协会发布了一项有关后生元定义和范畴的共识声明[4]，将后生元正式定义为“对宿主起有益作用的灭活菌和/或菌体成分”。根据这一定义，不仅灭活的益生菌被归为后生元，且以前所称副益生菌、热灭活益生菌、非活性益生菌、益生菌细胞片段或细胞裂解物等也都属于后生元。在我国，2022年8月，中国食品科学技术学会益生菌分会发表了《后生元的研究现状及产业应用》[5]，其中提出的“后生元五大科学观点”对我们更好地理解后生元这一概念很有裨益。

观点1：后生元的定义和范畴仍在不断完善和拓展。

基于目前的研究和产业应用情况，后生元是指对宿主健康有益且遗传背景明确的灭活菌和/或菌体成分（包括或不包括其代谢物），但也有研究者关注胞外多糖、囊泡等无细胞代谢物成为后生元的可能性。随着研究的不断深入，后生元的定义和范畴仍会得到不断的完善和拓展。

观点2：后生元的安全性是其产业应用的必要条件。

基于目前的研究情况，建议开发后生元时优先选择已完成安全性评价或公认安全的微生物，并对制备的后生元进行特征成分解析和安全性评价，不能仅依据制备后生元的原始菌株的安全性来推断后生元的安全性。

观点3：后生元对健康的益处需经过科学循证。

目前的研究发现，后生元的主要作用部位是肠道，其能产生调节免疫、改善便秘和肠易激综合征症状等多方面的健康益处，但相关作用机制仍未得到完全阐明。建议借鉴益生菌健康益处的研究方法，构建基于科学循证的后生元健康益处量效关系评价方法，为后生元产业的持续健康发展提供理论支持。

观点4：后生元的健康益处具有菌株特异性。

制备后生元的微生物不局限于益生菌，但所选菌株必须是遗传学背景和生物学特性已得到明确且公认安全的。由于不同菌株培养后的菌体及代谢物差异较大，且同一菌株经不同方式灭活后制备的后生元的健康益处也不完全相同，故后生元的健康益处具有菌株特异性。

观点5：需明确后生元对健康有益的特征性物质成分。

后生元是灭活微生物、菌体成分等多组分的混合物。只有明确了后生元对健康有益的特征性成分并建立定性、定量分析方法，才能实现对后生元制剂的质量控制和监管。后生元具有较好的贮运稳定性和加工适用性，但在食品中添加后生元可能会影响食品的感官及其物理和化学特性，应用时建议考虑后生元与食品成分的相互作用。

2 后生元对健康的影响

后生元对健康的影响必须经过在目标宿主中的研究，以确认其具有健康益处，而宿主可以是人类、宠物、家畜或其他生物。日本的研究证实，经过筛选的后生元，其增强免疫的效能优于原活菌，即使经过高温或肠胃消化液处理，仍能保有高度生理活性[6-7]。研究发现，后生元中的代表性成分（如脂磷壁酸）是决定后生元对于酸、碱、热耐受性的关键[8]。

微生物灭活是后生元生产过程中的关键步骤，常用的灭活方法主要有热、紫外线，高压、酶和超声波处理等。微生物细胞灭活、裂解后，还需进一步经过提取和净化工艺如离心、透析、冷冻干燥、柱层析等处理。在未纯化的灭活微生物制剂中，往往包含了短链脂肪酸、胞外多糖、维生素、磷酸、细菌素、酶和多肽等多种组分。

虽然对后生元的研究尚处于起步阶段，但越来越多的证据表明，后生元能够通过增强肠黏膜屏障、减轻炎症反应和促进肠道微生态平衡来改善宿主肠道的健康状况。例如，罗伊乳杆菌DSM17938的胞外多糖是一种后生元，用其预孵育猪小肠上皮细胞IPEC-1，然后再使IPEC-1感染产肠毒素大肠埃希菌，结果发现大肠埃希菌对IPEC-1的黏附及其诱导生成炎性细胞因子白介素-1β、白介素-6均受到明显抑制[9]。此外，研究者们也已开始探究后生元在肠外部位的潜在效能，包括皮肤、阴道和口腔等[10]。

与益生菌不同，后生元中没有活性微生物，故不受食品安全监管对活性微生物要求的约束。后生元具有一些益生菌不具备的优点[11]：①后生元更稳定，故保质期较益生菌长；②后生元的安全性更高，可用于一些特殊人群如新生儿、敏感人群等，而益生菌用于敏感人群有一定的安全性风险；③后生元不受抗生素的影响，而益生菌却难以与抗生素同时使用，且有传递耐药基因的风险；④后生元的作用靶点更广，不局限于肠道，口腔、皮肤、泌尿生殖道和鼻咽部等都可能是后生元的作用靶点，且后生元更易被肠道吸收，利用率更高。因此，后生元的潜在应用领域非常广，包括食品、化妆品、饲料等多个行业。

3 后生元用于疾病辅助治疗的研究

目前，后生元的研究仍处于初级阶段，人体内的研究数据较为有限。后生元的种类现主要为灭活后的鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌等，用于辅助治疗的疾病种类主要包括胃肠道疾病、肥胖、代谢综合征、变态反应和情感障碍等。

3.1 胃肠道疾病

后生元用于胃肠道疾病治疗的历史较早。例如，早在后生元概念出现之前，乳酸菌素片（每片含主要成分乳酸菌素0.4 g）就已广泛用于治疗肠内异常发酵、消化不良、肠炎和小儿腹泻，效果不错。后生元作为能够促进肠道微生态平衡的食品补充剂，也可用于炎症性肠病的辅助治疗。Tsilingiri等[1]在健康个体和炎症性肠病患者来源的肠黏膜类器官模型中分析了3种乳杆菌菌株和1种后生元的生物学特性，并与1种致病性沙门菌株进行了比较。研究发现，益生菌并不总是对宿主的健康有益，其也可能对发炎的炎症性肠病黏膜有害。然而，研究中的特定后生元却能抑制侵袭性沙门菌对健康组织的促炎作用，并减轻炎症性肠病组织中的炎症反应。该研究认为，在特定的益生菌菌株进入临床应用之前，必须先获得有效的临床前数据，特别是在急性炎症反应期使用益生菌更需慎重，而后生元可能是治疗急性炎症期炎症性肠病患者的安全的替代品。

近来还有多项临床研究评价了后生元对肠易激综合征的改善效果。其中一项多中心、双盲、随机、对照研究发现，每天口服1次灭活的双歧杆菌MIMBb75能显著改善肠易激综合征的临床症状[12]。在该研究中，443例肠易激综合征患者被随机分为安慰剂治疗组和灭活双歧杆菌MIMBb75治疗组，结果显示两组达到主要终点的患者比例分别为19%和34%，且灭活双歧杆菌MIMBb75治疗组未发生严重不良事件。两组耐受性非常好或良好的患者比例分别为86%和91%。该研究表明，灭活双歧杆菌MIMBb75可有效缓解肠易激综合征患者的症状；特定的灭活益生菌可不依赖于细菌活力而介导产生对人体有益的效应。

此外，一些临床研究评价了后生元对小儿腹泻的治疗效果。必须指出的是，尽管已有多项研究显示多种后生元具有缓解腹泻的作用，但具体机制仍不明确，且部分研究结果之间还存在着矛盾之处，需要进行进一步的深入研究[13]。

3.2 代谢综合征

代谢综合征是一组代谢紊乱的集合，具体表现为高血脂、高血糖、高血压、高血尿酸、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应、神经退行性变等，与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和痛风等代谢性疾病密切相关[14-15]，严重危害人们的身体健康。

Cavallari等[16]研究发现，来自细菌细胞壁的胞壁酰二肽可经靶向核苷酸结合寡聚结构域（nucleotide-binding oligomerization domain， NOD）2和干扰素调节因子4来减轻肥胖诱导的胰岛素抵抗。进一步的研究表明，多肽类后生元能通过与NOD2的相互作用而改善胰岛素敏感性，减轻炎症反应。Lee等[17]研究发现，来自植物乳杆菌L-14的胞外多糖可抑制未成熟脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，并通过上调Toll样受体2信号通路来控制小鼠体质量和血脂水平。后生元还具有稳定肠黏膜屏障，从而改善代谢性疾病症状的潜能[18]。Isozaki等[19]研究发现，来自短乳杆菌的长链聚磷酸盐能通过激活细胞外调节蛋白激酶信号通路来减轻肠道炎症反应，改善肠黏膜屏障功能。

2型糖尿病患者往往存在肠黏膜屏障功能障碍和与此相关的低度慢性炎症反应，其中NOD样受体（NOD-like receptors， NLRs）在炎性损伤的发生发展中起着重要作用。对结肠上皮细胞的体外研究发现，NLRC3的过表达可通过上调肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6， TRAF6）介导的紧密连接蛋白ZO-1和occludin的表达而促进结肠黏膜屏障的完整性；丁酸盐能通过上调G蛋白偶联受体43的表达并以TRAF6依赖性方式刺激NLCR3，从而改善2型糖尿病小鼠模型的肠黏膜屏障功能[20]。对非酒精性脂肪肝小鼠模型的研究也发现，丁酸盐可改善肠黏膜屏障功能，上调小肠ZO-1表达，降低血清和肝脏中肠内毒素水平[21]。另一项体内研究则发现，饮食中补充丁酸盐可通过促进胰岛素分泌而减轻2型糖尿病小鼠模型的代谢紊乱和肠上皮损伤程度[22]。

3.3 情感障碍

最近的一些研究表明，后生元可能对情感障碍辅助治疗有益。一项研究以亚慢性轻度社会应激失败小鼠模型为对象，先将乳杆菌MCC1848经90 ℃处理15 min制成热灭活乳杆菌，然后拌在干粮中持续饲喂小鼠24 d，再对小鼠进行一系列的行为测试、粪便微生物群和伏隔核中基因表达谱的检测[23]。结果发现，小鼠社会互动时间显著增加，蔗糖偏好比显著增高，表明热灭活乳杆菌对亚慢性轻度社会应激失败小鼠模型具有抗焦虑、抗抑郁作用。

热灭活粪肠球菌株EC-12可以诱导宿主免疫系统的激活。Kambe等[24]的研究提示，热灭活EC-12也有促进心理健康和抗焦虑的潜能。该研究发现，经在饲粮中添加热灭活EC-12，雄性小鼠在野外的焦虑样行为减少，阈值增高；小鼠在强迫游泳试验中表现出抗抑郁的趋势。进一步研究发现，添食热灭活EC-12小鼠的神经递质受体基因Adrb3和Avpr1a表达明显上调。对肠道微生物群的二代测序分析显示，添食热灭活EC-12后，小鼠肠道中的丁酸球菌和肠球菌数量显著增加。

Warda等[25]在实验小鼠中观察了后生元ADR-159（一种源自发酵乳杆菌和德氏乳杆菌共发酵物的热处理制剂）的抑炎作用。结果发现，在小鼠饲粮中添加5% ADR-159可以改变小鼠的行为和粪便微生物群组成。16S rDNA测序分析显示，添食ADR-159后，小鼠粪便中的苏黎世杆菌属和狭义梭状芽孢杆菌数量减少；小鼠结肠中白介素-17f水平增高，白介素-12α水平降低，短链脂肪酸水平降低。

Nishida等[26]以60名准备参加日本执业医师考试的年轻学生为研究对象，观察了长期服用热灭活干酪乳杆菌CP2305对人体健康的益处。通过身心状况评估相关问卷调查发现，与安慰剂相比，服用热灭活干酪乳杆菌能显著改善学生的焦虑表现和睡眠障碍。此外，对学生粪菌进行16S rRNA测序分析后发现，服用热灭活干酪乳杆菌可减小应激诱导的双歧杆菌丰度下降和链球菌丰度增高的幅度。Murata等[27]研究也发现，服用来自副干酪乳杆菌MCC1849的后生元对健康成人的情绪和普通感冒症状有积极影响，且未观察到与服用该后生元相关的不良反应。

虽然动物研究已初步证实，后生元可通过调节肠-脑-微生物群轴对情绪产生积极的影响，但此还需在人群中进行更多的随机临床试验，以获得更多的循证医学证据，并揭示相关机制[28]。

3.4 新型冠状病毒疾病（corona virus disease 2019， COVID-19）

COVID-19是由新型冠状病毒感染引起的一种传染病。Bottari等[29]认为，肠道微生物群能通过调节免疫系统而改善COVID-19相关的肺部症状，具体机制包括益生菌可影响肠上皮细胞分泌细胞因子，促进肠道表面分泌免疫球蛋白A，激活巨噬细胞的吞噬作用，调节调节性T细胞功能，诱导树突状细胞成熟，增强肠黏膜屏障功能以减少病毒侵入等。系统生物网络和荟萃分析显示，益生菌能通过减轻氧化应激而改善COVID-19相关的炎症状态[30]。但要强调的是，必须仔细评估不同的益生菌株和多菌株制剂的功效，因为它们的免疫调节特性不尽相同，有的可能有促炎作用，有的可能起抑炎作用。虽然促炎状态有助于加速病毒清除，但若发生细胞因子风暴，这一策略会使患者肺功能遭受更大损害。Gou等[31]运用机器学习模型研究发现，拟杆菌属、链球菌属和梭菌目丰度与大多数测试的炎性细胞因子水平呈负相关性，而乳杆菌属、布劳特菌属和瘤胃球菌属丰度与大多数炎性细胞因子水平呈正相关性。

已知肠道和肺之间因存在着肠-肺轴而息息相关，且肠道和肺都可能对后生元或益生菌治疗产生应答。因此，应特别关注正在接受糖皮质激素治疗的免疫功能低下患者，对此类患者不建议服用益生菌制剂。考虑到服用活菌相关风险，后生元的适用性似乎更好。不过，迄今为止，有关后生元和微生物代谢物用于COVID-19治疗的研究很少。其中，一项研究报告，植物乳杆菌的代谢物植物乳杆菌素BN、植物乳杆菌素D、植物乳杆菌素W和植物乳杆菌素JLA-9都可通过阻断新型冠状病毒生命周期中必需的S蛋白而呈现抗病毒活性[32]；另一项研究则发现，来自植物乳球菌的乳球菌素G与新型冠状病毒的S蛋白具有高亲和性，有用作广谱生物抗菌肽的潜能[33]。总体而言，后生元用于COVID-19治疗尚需进行更广泛、更深入的研究。

4 结语

后生元是一类有发展前途的产品，故需加强对后生元及其有效性和安全性的研究，包括后生元概念的规范定义，后生元的表征、生物活性、健康益处及机制、规模化生产的生物工程方法和适用人群等。目前，后生元的概念尚未出现在我国任何一项法规和国家标准中。但随着研究的深入、产业应用的发展，相信国内相应的法规和国家标准很快就会面世。后生元在食品营养、健康保健等领域的应用潜力和市场价值不容小觑。

参考文献

[1] Tsilingiri K， Barbosa T， Penna G， et al. Probiotic and postbiotic activity in health and disease： comparison on a novel polarised ex-vivo organ culture model [J]. Gut， 2012， 61（7）： 1007-1015.

[2] Cuevas-González PF， Liceaga AM， Aguilar-Toalá JE. Postbiotics and paraprobiotics： from concepts to applications[J]. Food Res Int， 2020， 136： 109502.

[3] Teame T， Wang A， Xie M， et al. Paraprobiotics and postbiotics of probiotic Lactobacilli， their positive effects on the host and action mechanisms： a review [J]. Front Nutr， 2020， 7： 570344.

[4] Salminen S， Collado MC， Endo A， et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics （ISAPP） consensus statement on the definition and scope of postbiotics[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2021， 18（9）： 649-667.

[5] 中国食品科学技术学会益生菌分会. 后生元的研究现状及产业应用[J]. 中国食品学报， 2022， 22（8）： 416-426.

[6] Vinderola G， Sanders ME， Salminen S， et al. Postbiotics： the concept and their use in healthy populations [J]. Front Nutr， 2022， 9： 1002213.

[7] Wegh CAM， Geerlings SY， Knol J， et al. Postbiotics and their potential applications in early life nutrition and beyond [J]. Int J Mol Sci， 2019， 20（19）： 4673.

[8] Hatano S， Hirose Y， Yamamoto Y， et al. Scavenger receptor for lipoteichoic acid is involved in the potent ability of Lactobacillus plantarum strain L-137 to stimulate production of interleukin-12p40 [J]. Int Immunopharmacol， 2015， 25（2）： 321-331.

[9] K？on？eková P， Bystricky P， Vl？ková S， et al. Exopolysaccharides of Lactobacillus reuteri： their influence on adherence of E. coli to epithelial cells and inflammatory response [J]. Carbohydr Polym， 2016， 141： 10-19.

[10] Scott E， De Paepe K， Van de Wiele T. Postbiotics and their health modulatory biomolecules [J]. Biomolecules， 2022， 12（11）： 1640.

[11] Nataraj BH， Ali SA， Behare PV， et al. Postbiotics-parabiotics： the new horizons in microbial biotherapy and functional foods[J]. Microb Cell Fact， 2020， 19（1）： 168.

[12] Andresen V， Gschossmann J， Layer P. Heat-inactivated Bifidobacterium bifidum MIMBb75 （SYN-HI-001） in the treatment of irritable bowel syndrome： a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled clinical trial [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2020， 5（7）： 658-666.

[13] Szajewska H， Ruszczyński M， Kola？ek S. Meta-analysis shows limited evidence for using Lactobacillus acidophilus LB to treat acute gastroenteritis in children [J]. Acta Paediatr， 2014， 103（3）： 249-255.

[14] Gowd V， Karim N， Shishir MRI， et al. Dietary polyphenols to combat the metabolic diseases via altering gut microbiota [J]. Trends Food Sci Technol， 2019， 93： 81-93.

[15] Li HY， Gan RY， Shang A， et al. Plant-based foods and their bioactive compounds on fatty liver disease： effects， mechanisms， and clinical application [J]. Oxid Med Cell Longev， 2021， 2021： 6621644.

[16] Cavallari JF， Fullerton MD， Duggan BM， et al. Muramyl dipeptide-based postbiotics mitigate obesity-induced insulin resistance via IRF4 [J]. Cell Metab， 2017， 25（5）： 1063-1074. e3.

[17] Lee J， Park S， Oh N， et al. Oral intake of Lactobacillus plantarum L-14 extract alleviates TLR2- and AMPKmediated obesity-associated disorders in high-fat-diet-induced obese C57BL/6J mice [J]. Cell Prolif， 2021， 54（6）： e13039.

[18] Liu W， Luo X， Tang J， et al. A bridge for short-chain fatty acids to affect inflammatory bowel disease， type 1 diabetes， and non-alcoholic fatty liver disease positively： by changing gut barrier [J]. Eur J Nutr， 2021， 60（5）： 2317-2330.

[19] Isozaki S， Konishi H， Fujiya M， et al. Probiotic-derived polyphosphate accelerates intestinal epithelia wound healing through inducing platelet-derived mediators [J]. Mediators Inflamm， 2021， 2021： 5582943.

[20] Cheng D， Xu JH， Li JY， et al. Butyrate ameliorated-NLRC3 protects the intestinal barrier in a GPR43-dependent manner[J]. Exp Cell Res， 2018， 368（1）： 101-110.

[21] Ye J， Lv L， Wu W， et al. Butyrate protects mice against methionine-choline-deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis by improving gut barrier function， attenuating inflammation and reducing endotoxin levels [J]. Front Microbiol， 2018， 9： 1967.

[22] Matheus VA， Monteiro L， Oliveira RB， et al. Butyrate reduces high-fat diet-induced metabolic alterations， hepatic steatosis and pancreatic beta cell and intestinal barrier dysfunctions in prediabetic mice [J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2017， 242（12）： 1214-1226.

[23] Maehata H， Kobayashi Y， Mitsuyama E， et al. Heat-killed Lactobacillus helveticus strain MCC1848 confers resilience to anxiety or depression-like symptoms caused by subchronic social defeat stress in mice [J]. Biosci Biotechnol Biochem， 2019， 83（7）： 1239-1247.

[24] Kambe J， Watcharin S， Makioka-Itaya Y， et al. Heat-killed Enterococcus fecalis （EC-12） supplement alters the expression of neurotransmitter receptor genes in the prefrontal cortex and alleviates anxiety-like behavior in mice [J]. Neurosci Lett， 2020， 720： 134753.

[25] Warda AK， de Almeida Bettio PH， Hueston CM， et al. Oral administration of heat-treated Lactobacilli modifies the murine microbiome and reduces Citrobacter induced colitis[J]. Front Microbiol， 2020， 11： 69.

[26] Nishida K， Sawada D， Kuwano Y， et al. Health benefits of Lactobacillus gasseri CP2305 tablets in young adults exposed to chronic stress： a randomized， double-blind， placebocontrolled study [J]. Nutrients， 2019， 11（8）： 1859.

[27] Murata M， Kondo J， Iwabuchi N， et al. Effects of parapro-biotic Lactobacillus paracasei MCC1849 supplementation on symptoms of the common cold and mood states in healthy adults [J]. Benef Microbes， 2018， 9（6）： 855-864.

[28] Chudzik A， Orzy？owska A， Rola R， et al. Probiotics， prebiotics and postbiotics on mitigation of depression symptoms： modulation of the brain-gut-microbiome axis [J]. Biomolecules， 2021， 11（7）： 1000.

[29] Bottari B， Castellone V， Neviani E. Probiotics and COVID-19[J]. Int J Food Sci Nutr， 2021， 72（3）： 293-299.

[30] Patra S， Saxena S， Sahu N， et al. Systematic network and meta-analysis on the antiviral mechanisms of probiotics： a preventive and treatment strategy to mitigate SARS-CoV-2 infection [J]. Probiotics Antimicrob Proteins， 2021， 13（4）： 1138-1156.

[31] Gou W， Fu Y， Yue L， et al. Gut microbiota， inflammation and molecular signatures of host response to infection [J]. J Genet Genomics， 2021， 48（9）： 792-802.

[32] Anwar F， Altayb HN， Al-Abbasi FA， et al. Antiviral effects of probiotic metabolites on COVID-19 [J]. J Biomol Struct Dyn， 2021， 39（11）： 4175-4184.

[33] Dassanayake MK， Khoo TJ， Chong CH， et al. Molecular docking and in-silico analysis of natural biomolecules against Dengue， Ebola， Zika， SARS-CoV-2 variants of concern and monkeypox virus [J]. Int J Mol Sci， 2022， 23（19）： 11131.