基于文献计量学的银杏叶提取物药效学、药代动力学研究热点与趋势分析

摘 要 目的：对银杏叶提取物药学研究领域进行研究现状、主题演化和热点趋势分析，为今后的研究提供依据和参考。方法：收集Web of Science核心合集数据集关于银杏叶提取物相关药学研究领域的文献数据，使用R Bibliometrix包、VOSviewer和CiteSpace等软件对发文趋势、作者、机构、国家、关键词和主题演化等内容进行文献计量和可视化分析。结果：最终纳入共514篇相关文献，年发文量趋势整体呈波动上升态势，近十年来上升迅速；该领域高影响力作者与研究机构之间存在广泛的合作关系；中国发文量占据绝对数量，中美间合作最为高频，中、美、法、韩之间的多国合作网络关系相对密切。对近十年高频关键词聚类得到14个聚类群和16种聚类突现词，主题词时间变化趋势表明银杏叶领域从多元化发展阶段走向逐步聚焦和深入分子机制的阶段。结论：银杏叶提取物研究已呈现从传统中医药研究向中西医结合、新型技术应用与结合的方向深入发展的态势。

关键词 银杏叶提取物 文献计量学 可视化图谱 VOSviewer CiteSpace

中图分类号：R286； R969 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2024）19-0090-09

引用本文 郑心怡， 余舒帆， 覃韦苇. 基于文献计量学的银杏叶提取物药效学、药代动力学研究热点与趋势分析[J].上海医药， 2024， 45（19）： 90-98.

基金项目：国家自然科学基金资助项目（82204440）

Analysis on research hotspots and future trends of Ginkgo biloba extract based on bibliometrics

ZHENG Xinyi1， YU Shufan2， QIN Weiwei1

（1. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Shanghai University of Medicine Health Sciences， Shanghai 200237， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the current research status， theme evolution and future frontiers of Ginkgo biloba extract in the pharmaceutical research field so as to provide evidence and references for future study. Methods： Literature data on Ginkgo biloba extract was extracted and filtered from Web of Science Core Collection， and R Bibliometrix， VOSviewer， CiteSpace were implemented to carry out statistical and visual analysis on publication trend， authors， institutions， countries， keywords， outburst words and future trends. Results： A total of 514 references were eventually incorporated. The number of annual publications showed a fluctuating rise overall and increased rapidly in the last decade. Broadly collaboration was observed between core authors and institutions with high impact； China led the high number of publications and maintained extensive cooperation with the United States， and the multinational collaboration network between China， the United States， France and the Republic of Korea was relatively close. Comprehensive analysis on keywords and research theme screened out 14 clusters and 16 keywords with the strongest citation bursts， and the thematic evolution indicated that the study on Ginkgo biloba extract has developed from the traditional research for herbal pharmacology to a new era digging deep into the molecular mechanism. Conclusion： The research on Ginkgo biloba extract presents a trend of in-depth development from the research of traditional Chinese medicine to the integration of traditional Chinese and Western medicine， and the application and combination of new technologies.

KEY WORDS Ginkgo biloba extract； bibliometrics； visualization； VOSviewer； CiteSpace

银杏（Ginkgo biloba L.）为银杏科银杏属多年落叶乔木，又名公孙树，是世界上现存最古老的树种，有裸子植物“活化石”之称，药用历史近六百年。中国明代经典著作《本草纲目》中记载银杏叶可“敛肺气、平喘咳、止带浊”，现代药理学发现银杏叶具有扩张血管、调节血脂、拮抗血小板活化因子、保护缺血损伤、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多重药理作用，可广泛应用于预防和治疗多种心脑血管类疾病[1-4]。银杏叶的化学成分复杂，包括黄酮、内酯、多酚、烷基酚酸、有机酸、类固醇和微量元素等[5]。银杏叶提取物（Ginkgo biloba extract， GBE）是以丙酮-水/乙醇等有机溶剂粗提取银杏叶，再经过脱脂，去除银杏酚酸、双黄酮等杂质，富集萜类内酯、黄酮醇等有效成分共15道工序制成，其主要活性成分为银杏黄酮（24%）和银杏内酯（6%），以银杏叶提取物为原料制成的制剂是现代科学技术开发的一个相对成功的植物药物案例[6]。

银杏叶及其提取物相关药学研究的文献数量众多，范围涉及广泛。文献计量学是常用于对某研究领域发展状况和未来研究热点进行系统分析的有效方法[7]。本研究运用文献计量学方法，采用R语言Bibliometrix包[8]、 VOSviewer[9]和CiteSpace[10]等软件工具，对银杏叶提取物相关药学研究文献进行科学计量和系统总结，通过分析并总结该领域的研究热点、发展规律和未来趋势，以期多角度、全面、科学地对银杏叶提取物相关药学研究进行系统性分析与评价，为该领域未来的研究提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

本研究选择Web of Science核心合集数据集，选取SCI-EXPANDED引文索引，输入检索式，检索主题为银杏叶提取物相关药效学、药代动力学、基因组学、多组学等药学相关研究，检索时间为自建库起至2022年，检索日期为2022年9月7日，共得到542条结果。剔除非英文文献11篇，剔除文档类型中的会议论文9篇、社论材料1篇、简报2篇、在线发表4篇、信函1篇，最终检索得到相关文献共514篇，包括442篇研究性论文和72篇综述。文献下载选择全纪录与引用的参考文献，文献下载格式选择纯文本。文献提取过滤筛选的工作流程详见图1。

1.2 方法

使用R 4.2.2的Bibliometrix 4.1.3语言包、VOSviewer 1.6.18和CiteSpace 6.1.6，以及bibliometric.com在线分析平台，对原始文献数据进行统计分析和可视化呈现。分析内容包括年发文量趋势，作者合作网络分析，研究机构合作网络分析，国家间合作网络分析，高影响力作者、研究机构、发文国家，高影响力参考文献分析，参考文献共被引分析，历史引证网络分析，关键词共现网络分析，突现词聚类分析，关键词时序趋势分析等，以此探讨银杏叶提取物相关药学研究领域中的研究现状，研究热点以及发展趋势。

2 结果

2.1 年均发文量分析

对银杏叶提取物药学研究领域的原始文献数据进行年均发文量与时间分布的趋势分析，从图2中可见，银杏叶相关文献研究随发布时间呈现逐渐上升趋势，2000年前属于低发文时期，2000年开始发文量稳步攀升，于2009年达到一个小高峰，其后总体呈快速增长趋势，至2021年达到最高峰。

2.2 文献作者和团队分析

原始文献数据共包含161位文献作者，通过分析文献作者的发文情况和被引次数得到银杏叶提取物的药学研究领域文献被引次数排名前10的作者（表1），通过VOSviewer 1.6.18绘制作者合作网络图谱（图3A）。分析表1可得，高被引作者的平均发文年份于2010年之后逐渐上升，说明银杏叶提取物药学研究领域于2010年后关注度和研究人员基数开始不断增长。从图3中可得，被引次数前10的作者中，Cao Fuliang（216次）和Wang Guibin（146次）、Li Qing（152次）和Zhou Honghao（149次）、Li Chuan（200次）和Wang Li（163次）具有合作联系，研究成果具有高影响力的作者互相形成合作团队。

2.3 研究机构和机构间合作分析

统计研究机构的发文和被引情况得到银杏叶提取物的药学研究领域高影响力的研究机构（表2），通过VOSviewer 1.6.18绘制研究机构合作网络图谱（图3B）。其中，平均每篇被引频次相对较高的研究机构依次为芝加哥大学、新加坡国立大学、中国医科大学附属医院、伊利诺伊大学。芝加哥大学和新加坡国立大学平均每篇被引频次相对最高，在该领域的发文具有较高的影响力。南京林业大学在该领域中研究成果最多，发文数量为37篇，占该领域发文总数的7.20%。从图3B可以看出南京林业大学和发文量较多的扬子江大学、英国哥伦比亚大学、中国药科大学均有密切的研究合作关系。

2.4 发文国家和国家间合作分析

对发文国家进行统计分析，通过VOSviewer 1.6.18绘制国家合作网络图谱（图3C），通过R Bibliometrix包得到高发文量国家及国家间合作比例的图示（图3D），表3可见高影响力发文国家的被引情况。中国是发文量最高的国家（247篇），也是多国之间合作关系最多的国家，其次是美国（81篇）、日本（37篇）、德国（32篇）、韩国（24篇）。图3C国家节点之间的连线说明了中国与发文量前5位中的美国、日本、韩国存在直接合作关系，与德国没有合作联系；美国作为发文量第二的国家，与中国、法国、德国、加拿大、新加坡等国家具有直接合作关系；其中，中美之间的合作最为高频，中、美、法、韩之间的多国合作网络关系相对密切。多国合作的发展态势体现中西医结合的趋势，不断革新的研究技术与方法不断推动传统中草药提取物的研究向更确切更精准的方向发展。

2.5 高影响力参考文献分析

使用VOSviewer 1.6.18制作参考文献共被引网络图谱（图4A），通过R Bibliometrix包得到历史引证网络图谱（图4B），并提取其中前10位的高频被引参考文献（表4）。其中，被引次数最高的参考文献为一篇由荷兰作者van Beek等[11]发表于2009年的综述文章，共被引用43次，该文献综述了2001—2009年的银杏叶药学研究，主要聚焦银杏叶提取物作为植物药以及中草药辅助用药的化学分析和质量控制方法，最后简要总结了银杏的药代动力学和指纹图谱研究的最新进展。从本文2.1节的结果可知，自2009年以后银杏叶领域文献逐渐增多，该参考文献处于一个承上启下的时间节点，对后续银杏叶的药学研究提供了理论指导和参考依据。从历史引证网络中可以看到由德国作者Ude等[5]发表于2013年的一篇综述文章在时序上综合了之前的高被引论文，具有很高的参考引用价值，该论文综述了银杏叶提取物主要活性成分的药代动力学特征。分析高频被引参考文献，主要涉及银杏叶提取物对阿尔茨海默病的疗效，化学分析和质量控制，以及主要活性成分对代谢酶的影响等方面。

2.6 关键词和主题演变趋势分析

使用VOSviewer 1.6.18制作关键词共现网络图谱（图5A），通过R Bibliometrix包制作关键词词云可视化图谱（图5B）、关键词累积时序分析图谱（图5C）、作者关键词累积时序分析图谱（图5D），以及关键词演化桑葚图（图5F），通过bibliometric.com得到历年关键词数量变化趋势（图5E）。从原始文献数据中截取近十年的文献，即2012—2022年，运用CiteSpace 6.1.6制作关键词共现和聚类图谱（图6A，B），获取近十年银杏叶药学研究领域的研究热点关键词进行重点分析。其中，“metabolism（代谢）”“biosynthesis（生物合成）”“oxidative stress（氧化应激）”“in vitro（体外）”“St John’s wort（圣约翰草/贯叶连翘）”“Alzheimer’s disease（阿尔茨海默病）”等关键词具有较高的中心性。对高频关键词的聚类分析可得到14个聚类群，去除同类主题词后主要有：“antioxidant activity（抗氧化活性）”“vitamin B-6（维生素B6）”“Alzheimer’s disease（阿尔茨海默病）”“pharmacokinetics（药代动力学）”“transcription factors（转录因子）”“amino acids（氨基酸）”“plant defense（植物防御）”“herb-drug interactions（草药-药物相互作用）”“fluoride（氟化物）”“drug interactions（药物相互作用）”“synergistic effect（协同效应）”“isorhamnetin（异鼠李素）”等方面。

在高频关键词聚类分析图谱中制作关键词突现统计图谱，最终获得16种突现词（图6C），其中，“St John’s wort”“pregnane X receptor（PXR， 孕烷X受体）”相对强度最高，中心活跃于2012—2014年。文献证据提示，银杏提取物能够激活PXR表达，从而诱导细胞色素P450（cytochrome P450， CYP450）酶系以及多药耐药蛋白的表达[12-13]，该机制参与银杏叶的中草药-药物相互作用[14-15]。

根据时间段分析关键词的发展时间线趋势（图7），2012—2015年间出现的研究前沿节点最为密集，表明这一阶段银杏叶提取物的研究向多元化方向发展，是该领域兴起的阶段。2015—2020年阶段，研究节点变少，研究前沿主要聚集于聚类突现词“antioxidant activity（抗氧化活性）”中。2020—2022年阶段，研究前沿主要集中于聚类突现词“transcription factors（转录因子）”“amino acids（氨基酸）”“fluoride（氟化物）”“drug interactions（药物相互作用）”，该时间段研究逐渐深化，结合高通量、全基因组测序技术，通过转录组学、代谢组学、蛋白质组学、生物信息学分析等新型研究手段分析银杏叶的药理作用、分子机制、代谢调控网络等[16-20]，结合图2的年发文量趋势可以看出，近十年该领域的研究正在迅速增长。

3 讨论

本研究使用R的文献计量学语言包Bibliometrix，结合VOSviewer和CiteSpace软件，以及bibliometric.com在线分析平台，对从Web of Science核心合集数据集提取得到的共514篇关于银杏叶提取物相关药学研究领域的文献数据进行文献计量和可视化分析。

通过综合分析原始文献数据的年代发文趋势分布和主题词时序演变可得（见图2，图5E、F），银杏叶领域的研究于2002年前主要聚焦于银杏叶的植物药学、相关制剂的化学分析和质量控制、主要有效成分的提取工艺和精炼技术、动物水平的药效学研究、与安慰剂对比的临床疗效观察研究等。2003—2012年的阶段，研究内容有所深入，主要聚焦于银杏叶及其主要活性成分的代谢过程及其药代动力学特征，众多研究发现银杏叶提取物具有广泛的代谢酶抑制作用[21]，涉及包括CYP450酶系的多种药物代谢酶和相关基因，该机制与银杏叶的中药草-药物相互作用密切相关[22]。

2012—2022年的近十年阶段，银杏叶药学研究趋向于运用分子生物学的技术与手段进行药理作用和分子机制探究；同时，对银杏叶主要活性成分的代谢过程及其体内外作用有了更深入的研究成果。单体主要活性成分的研究重点聚焦银杏内酯中的银杏内酯A、B、C和白果内酯，以及银杏黄酮中的槲皮素、山奈酚、异鼠李素等。在中草药-药物相互作用方面最主要的发现是银杏叶与圣约翰草之间的相互作用[23]，其主要机制是由于作用于相同的肝药酶CYP450酶系而产生的相互作用[24-25]。在药理作用方面，近年来重点关注银杏叶的抗氧化活性。有研究表明，银杏叶提取物主要活性成分能够通过PI3K/ Akt/Nrf2信号通路和体内多组分过程改善脑缺血-再灌注损伤[26]，通过抗氧化应激、抗凋亡、抗炎、促血管生成和促神经元作用等达到脑缺血保护的作用[27]；同时，银杏叶提取物主要活性成分通过诱导AMPK通路激活调节Aβ诱导的内质网应激、氧化应激和能量代谢保护星形胶质细胞，达到脑神经保护作用[28]，这为银杏叶提取物用于阿尔兹海默症的临床治疗提供了理论依据[29-30]。

2020—2022年阶段，文献主题演化趋势表明银杏叶领域的研究前沿逐渐深化，越来越多的高通量技术、全基因组测序技术等出现在银杏叶提取物的研究当中。银杏叶的转录组学、代谢组学、蛋白质组学等研究将广泛多靶点的中草药研究引导向了中西医结合、精确靶向和分子机制深化的新方向；网络药理学、生物信息学等新型研究手段通过分析银杏叶的药物靶点、分子机制、代谢调控网络等，为银杏叶制剂治疗多种疾病的机制阐释、新适应证的探索和拓展提供了理论依据和参考价值[16-20]。

本研究对银杏叶提取物药学研究领域的文献数据进行了文献计量学分析和综合评价，以期为该领域未来的研究提供依据和参考。年发文量趋势分析说明，近十年（2012—2022年）该领域研究数量呈上升态势；该领域高影响力作者与研究机构之间存在广泛的合作关系；中美两国在该领域发文最多，存在广泛的多国间合作；主题演变趋势分析表明银杏叶药学研究领域从传统中医药研究向中西医结合、新型技术应用的方向深入的发展趋势。

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