硫化氢与结直肠癌

摘 要 机体内的硫化氢是一种微量气体信号分子，在肠道中由肠上皮细胞和肠道菌群代谢产生。越来越多的研究表明，结直肠癌患者伴有肠道菌群失衡和体内硫化氢水平增高现象。本文概要介绍机体内硫化氢的产生途径及其生理和病理作用，并讨论了未来呼出气中硫化氢水平用于结直肠癌筛查与预警的可能性。

关键词 结直肠癌 硫化氢 肠道菌群 胱硫醚β-合酶

中图分类号：R333.3； R735.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）19-0012-04

引用本文 陈坚， 张会禄， 潘亦达， 等. 硫化氢与结直肠癌[J]. 上海医药， 2024， 45（19）： 12-15； 21.

Hydrogen sulfide and colorectal cancer

CHEN Jian， ZHANG Huilu， PAN Yida， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Hydrogen sulfide is a trace gas signaling molecule that is metabolized in the gut by intestinal epithelial cells or intestinal microbiota using cysteine as its substrate. More and more studies have confirmed that patients with colorectal cancer are accompanied by gut flora disturbance and an increase in the level of hydrogen sulfide synthesis in the body. The pathway of hydrogen sulfide production and its physiological and pathological effects in colorectal cancer were reviewed in the present paper. The value of exhaled hydrogen sulfide in screening and early prediction of colorectal cancer as a novel target was also discussed.

KEY WORDS colorectal cancer； hydrogen sulfide； gut flora； cystathionine β-synthase

硫化氢是一种无色、易燃的酸性气体，低浓度时有特征性的臭鸡蛋气味。硫化氢在机体内是一种微量气体信号分子，在肠道中由肠上皮细胞和肠道菌群代谢产生。人肠上皮细胞同时暴露于内源性和外源性两种来源的硫化氢。外源性硫化氢主要由肠道细菌对含硫底物的特定代谢活动所产生，其中含硫底物多为含硫氨基酸，如甲硫氨酸、半胱氨酸等；内源性硫化氢则主要由结肠上皮细胞内的胱硫醚β-合酶（cystathionine β-synthase， CBS）合成。细胞内催化硫化氢合成的酶还有胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase， CSE）、2-酮戊二酸氨基转移酶（2-oxoglutarate aminotransferase）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase， 3-MPST），其中后两种酶需联合催化才能自底物L-半胱氨酸合成硫化氢[1]。这些催化硫化氢合成的酶广泛存在于机体中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统、呼吸系统和消化系统等组织，它们合成的内源性硫化氢的量虽仅为纳摩尔到微摩尔量级，但却在各组织/器官中发挥着重要的生理功能。

已有研究显示，生理水平的硫化氢（20 μmol/L）具有抑制细胞凋亡、抗氧化应激、抑制炎症反应和抗纤维化等作用[2-6]。但是，硫化氢水平过高反会促进机体炎症反应进展。例如，在化脓性阑尾炎小鼠模型中，血清中的硫化氢水平会随炎症反应进展而相应增高；在急性重症胰腺炎大鼠模型中，血清硫化氢水平与胰腺组织损伤程度呈正相关[5]。

硫化氢与肿瘤相关的生物学效应包括：①调节血管功能（舒张血管和刺激血管生成）[7-8]；②监管细胞生物产能（刺激线粒体电子传递和维持细胞能量）[9-10]；③调节细胞内信号和细胞死亡（有直接作用并有间接抗氧化和抑制氧化损伤作用）[11]。实际上，硫化氢是一种不稳定、易扩散的气体，其呈钟形或双相剂量反应曲线，较低水平或较低生成速率下可以发挥有益作用，但过高水平或过高生成速率下对机体的影响是不同的，甚至作用相反[9， 12]。

1 内源性硫化氢与结直肠癌

对人结肠癌样本的研究发现，与人正常结肠样本相比，肿瘤组织中的CBS表达选择性上调，而癌周组织中的CBS表达较低，但另外两种硫化氢合成酶CSE和3-MPST的表达无明显变化[12]。此外，在不同的结肠癌细胞株如HCT-116、HT-29和LoVo细胞中也均观察到了CBS表达选择性上调。CBS一般被认为是一种细胞质酶，但其也能转移到线粒体内[12-13]。Szabo等[14]的研究就发现，HCT-116细胞的细胞液中和线粒体内均存在CBS。与预期相符，人结肠癌样本匀浆和结肠癌细胞株匀浆均显示硫化氢水平增高，而这种异常增高可被CBS抑制剂氨基氧乙酸所抑制，提示结肠癌中硫化氢的生成与CBS表达有关[12]。

结肠癌组织中的CBS表达上调，内源性硫化氢生成增加，其水平可达30 μmol/L[14]。与正常的结肠上皮细胞NCM356相比，结肠癌细胞株（HCT-116、HT-29和LoVo细胞）也表现出明显的CBS表达上调和内源性硫化氢生成增加。运用RNA干扰技术敲减CBS基因或给予CBS抑制剂氨基氧乙酸后发现，HCT-116细胞的增殖、迁移和侵袭能力均受到抑制；在HCT-116细胞与内皮细胞共培养体系中，不仅内皮细胞的迁移受到抑制，而且肿瘤细胞的线粒体功能（耗氧量、三磷酸腺苷转化率和呼吸储备能力）和糖酵解也受到抑制。对裸鼠予以氨基氧乙酸干预，发现可通过抑制CD34+肿瘤的新生微血管密度而减少肿瘤血供，最终减缓结肠癌异种移植瘤的生长。这些研究结果[15]证实，结肠癌细胞中CBS表达上调生成的内源性硫化氢具有下述生物学效应：①维持结肠癌细胞的能量合成，从而支持肿瘤生长和增殖；②促进肿瘤血管生成和舒张血管，从而支持肿瘤的血供、氧供。

另有研究发现，给予低浓度的CBS变构激活剂S-腺苷-L-巯基蛋氨酸（S-adenosyl-L-mercaptomethionine， SAM）就可使得HCT-116细胞增殖加速[16]。CBS合成的硫化氢的促进细胞增殖和迁移的效应部分可能源自对磷脂酰肌醇3激酶信号通路的刺激，因为先前研究已显示外源性硫化氢供体可通过激活此信号通路来促进HCT-116细胞的迁移[16]。CBS合成的硫化氢的另一部分效应源自对线粒体能量合成的刺激，而CBS抑制剂氨基氧乙酸可抑制HCT-116细胞的生物产能（包括线粒体电子传递和耗氧量增加）。氨基氧乙酸能够抑制HCT-116细胞的糖酵解功能[15]，这可归因于硫化氢对甘油醛-3-磷酸脱氢酶（糖酵解途径中的一种必需酶）活性的刺激。CBS变构激活剂SAM对HCT-116细胞增殖的影响也是通过增强肿瘤细胞的生物产能实现的[10]。对携带HCT- 116细胞和人源性组织异种移植模型裸鼠的体内研究显示，敲减CBS基因或给予CBS抑制剂氨基氧乙酸可显著降低裸鼠肿瘤的生长速率。抑制CBS所产生的效应可能部分与肿瘤内机制（肿瘤细胞的代谢和信号转导受到抑制）有关，部分可能还涉及到旁分泌机制。由于敲减CBS基因或给予氨基氧乙酸抑制了肿瘤微环境，肿瘤组织内的CD34+血管密度降低（提示肿瘤新生血管生成减少）。此外，在肿瘤实质内直接注入氨基氧乙酸可减少癌周血流，这也证实硫化氢具有局部的血管舒张作用[14]。除能抑制原发肿瘤生长外，对异种原位移植肿瘤模型的研究还发现，氨基氧乙酸与奥沙利铂联用具有协同抗肿瘤作用：氨基氧乙酸可显著降低奥沙利铂对2种结肠癌细胞系的半致死剂量，同时增加奥沙利铂诱导的肿瘤细胞凋亡[17]。

2 外源性硫化氢与结直肠癌

机体内的硫化氢最初被认为是一种有害气体，但现已认识到其作用有多效性。硫化氢对肠黏膜上皮细胞是“一把双刃剑”，低水平（纳摩尔到低微摩尔量级）时呈现有益效应，高水平（高微摩尔到毫摩尔量级）时则呈现有害效应[9]。Szabo等[14]研究发现，与正常组织相比，结肠癌组织内的硫化氢合成酶CBS表达明显上调，内源性硫化氢生成显著增加（可高达30 μmol/L）；此外，与正常结肠黏膜上皮细胞NCM356相比，结肠癌细胞株（HCT-116、HT-29和LoVo细胞）也表现出明显的CBS表达上调和内源性硫化氢生成增加的现象。

不过，由于肠道菌群通过半胱氨酸代谢产生的硫化氢量远较肠黏膜上皮内源性合成的硫化氢量多得多，故肠道细菌产生的外源性硫化氢对肠道健康的影响更值得关注[9]。目前已知的产硫化氢肠道细菌包括硫酸盐还原菌、硫氧化菌和具核梭杆菌等。硫酸盐还原菌属于革兰阴性厌氧菌，其能通过氨基酸和短链脂肪酸等多种底物产生硫化氢。肠道中定植的硫酸盐还原菌主要有鞭毛虫弧菌和脱硫弧菌等。脱硫弧菌与结肠黏膜上皮细胞共培养可提高培养液中的硫化氢水平，进而促进上皮细胞的炎性细胞因子表达[9]。在炎症性肠病小鼠模型中，脱硫弧菌及其代谢物硫化氢还会促进结肠黏膜上皮的炎癌转换。这些研究结果提示，在某些病理状态下，肠道菌群代谢产生的外源性硫化氢与肿瘤的发生发展有着密切关联[18]。

人体结肠中定植着1 200多种细菌，合计数量约达1×10¹²个。近年来，随着对肠道微生态研究的日益深入，越来越多的研究发现结直肠癌患者存在着明显的菌群异常现象。例如，Yu等[19]运用宏基因组学技术分析了结直肠癌患者与正常人群的粪菌差异，发现具核梭杆菌、消化链球菌属、微小芽孢杆菌和摩尔梭杆菌增多是结直肠癌患者最典型的肠道菌群变化，这种变化在早期结直肠癌患者中更为普遍。

硫化氢可经结肠细胞线粒体硫化物氧化单元转化为三磷酸腺苷，这使得硫化氢成为结肠细胞的第一个能量底物。然而，当结肠内硫化氢水平超过结肠细胞线粒体硫化物氧化单元的氧化能力时，硫化氢会抑制线粒体的呼吸链，从而影响线粒体的能量代谢。此外，结肠内的硫化氢水平过高也会损害黏膜黏液层的完整性，从而表现出促炎作用。不过，极少量的内源性硫化氢具有抗炎作用，即硫化氢的钟型效应取决于其在细胞内的具体水平[9]。在结直肠癌中，进展期腺瘤细胞的CBS表达明显上调，这会促进腺瘤细胞的增殖活性和致癌性，同时增加腺瘤细胞对三磷酸腺苷的获取能力；与之相反，小鼠模型中CBS基因的敲减可明显减少化学诱变剂诱导的结肠异常隐窝灶的数量。激活内源性硫化氢生成和细胞外存在低水平的硫化氢（纳摩尔到微摩尔量级）会促进结直肠癌细胞的增殖，给予外源性硫化氢供体以产生较高水平的硫化氢（毫摩尔量级）则可明显降低肿瘤细胞增殖及其线粒体三磷酸腺苷合成的能力，但此时肿瘤细胞能通过Warburg效应增强糖酵解能力，从而不影响三磷酸腺苷的获取和肿瘤细胞的活力。因此，内源性和外源性硫化氢是主要通过对结肠细胞能量代谢的影响参与宿主的肠道生理和病理过程的[20]。

腺瘤性息肉是结直肠癌的最常见癌前病变。对宏基因组学和代谢组学等研究数据的分析显示，动态肠道细菌种群的变化对结直肠癌的发生发展有一定的影响。鉴于肠道菌群与宿主是不断相互影响的，故可利用基因组尺度代谢这个数学框架模型来描述菌群与宿主在系统水平上的动态行为。Salahshouri等[21]通过建立人结直肠腺癌、腺瘤和健康对照3种情况下的肠道菌群数据模型，揭示了肠道菌群变化是如何影响肠腔内的代谢物的。研究结果显示，肠道菌群的变化可导致肠腔内致突变代谢物（如硫化氢、一氧化氮、亚精胺和三甲胺等）的增加和丁酸盐生成的减少，从而引发结肠上皮基因组突变并使腺瘤转变为腺癌。此外，该研究还发现，结直肠癌相关的肠道菌群可经增加或减少某些代谢物（组胺、谷氨酰胺和丙酮酸等）的生成来促进炎症反应和肿瘤的进展。换言之，调节肠道菌群可能是预防和治疗结直肠癌的一种有效策略。

为了通过研究肠道腺瘤患者肠道菌群的变化来了解更多腺瘤癌变相关的早期事件，Hale等[22]分析了腺瘤和非腺瘤患者粪便菌群的16S rRNA测序数据，结果发现腺瘤患者肠道中嗜胆菌属、脱硫弧菌属等促炎细菌和多种拟杆菌属的丰度明显更高，而非腺瘤患者肠道中细孔菌、厚壁菌门（梭状芽孢杆菌目）和放线菌门（双歧杆菌科）的丰度更高。更重要的是，腺瘤的出现会增加初级和次级胆汁酸的产生，以及促进淀粉、蔗糖、脂质和苯丙氨酸的代谢，而胆汁酸生成和糖、蛋白质、脂质代谢的增加可以促进结肠内耐胆汁细菌（嗜胆菌属、脱硫弧菌属等）的生长。这些耐胆汁细菌可能产生遗传毒性或炎性代谢物（硫化氢、次级胆汁酸等），这些代谢物在促进腺瘤癌变过程中起着重要作用。

3 硫化氢水平与结直肠癌预警

在结直肠癌中，CBS表达异常上调，硫化氢水平增高。硫化氢可通过自分泌和旁分泌机制促进肿瘤的生长和进展。然而，CBS-硫化氢轴是否会促进结直肠癌的发生，目前尚不清楚。Phillips等[23]的研究发现，腺瘤性息肉中的CBS表达上调，且腺瘤样结肠上皮细胞系NCM356细胞中表达上调的CBS足以诱导结直肠癌细胞特征的代谢和基因表达谱，差异表达的代谢物（65个增加、20个减少）主要为糖酵解途径、核苷戊糖磷酸化途径的中间体和脂肪（包括磷脂、鞘脂和胆汁酸）的代谢产物。CBS表达上调可诱导NCM356细胞转录组的广泛变化，差异表达基因数超过350个，这些基因与糖酵解、缺氧耐受和结肠癌细胞表型相关的基因组相吻合，包括受核因子-κB、K-RAS、p53和Wnt调控的基因，E-钙黏蛋白基因敲除后下调的基因，以及与细胞外基质、细胞黏附和上皮-间质转化增加相关的基因。在免疫功能低下的小鼠中，CBS催化的硫化氢的合成、代谢和转化与NCM356细胞的生物能量增加、促增殖、促迁移和CBS依赖性肿瘤的发生相关。在CBS杂合（CBS+/-）小鼠中，敲减CBS基因能明显减少诱变剂诱导的结肠异常隐窝灶数量。这些研究结果表明，CBS-硫化氢轴的激活可以促进结肠癌的发生。

鉴于硫化氢是一种不易直接测量的微量气体信号分子，故目前还缺乏其在早期结肠癌中所起作用的直接证据。Nguyen等[24]进行了一项前瞻性队列研究，每4年问卷调查1次纳入人群的含硫微生物饮食（主要是指加工肉类）摄入频率，以观察含硫微生物饮食与结直肠癌发生的关联。大量的加工肉类饮食与结直肠癌的发生发展相关，而混合蔬菜和豆类的摄入则可降低结直肠癌的发生率。研究发现，由于高频摄入含硫微生物饮食，人肠道中43种参与硫代谢的细菌丰度增加，其中59 013例接受肠镜检查的个体存在罹患结直肠癌癌前病变的风险，并记录到2 911例早发性结肠腺瘤。在调整了已确定的危险因素后，分析显示较高的含硫微生物饮食评分与早发性结肠腺瘤风险增加相关。与含硫微生物饮食评分最低组人群相比，含硫微生物饮食评分最高的女性罹患早发性结肠腺瘤的风险显著增加，且恶性程度可能更高（多为绒毛状腺瘤或混合腺瘤）。该研究结果支持含硫微生物饮食与肠道硫代谢细菌的相互作用会促进早发性结直肠癌发生（50岁前就罹患结直肠癌）的观点，而这种不良影响可能始于个体青少年时期便开始摄入高含硫微生物饮食。

有研究表明，通过检测肠腔内由甲烷和硫化氢合成的甲硫醇水平可以区分结直肠癌患者与健康个体，且甲硫醇的水平与结直肠癌患者的Dukes分期呈正相关[25]。笔者团队运用纳库伦呼气分析仪检测了结直肠癌、结直肠腺瘤患者口和鼻呼出气中氢气、甲烷、一氧化氮、硫化氢等不同气体代谢物的水平，发现结直肠腺瘤、结直肠癌患者口和鼻呼出气中的硫化氢水平均显著高于健康个体。当鼻呼出气中硫化氢>8 μmol/L时，预测结直肠腺瘤的灵敏度为56%，特异度为77%，受试者工作特征曲线下面积为0.721；当口呼出气中硫化氢>24 μmol/L时，预测结直肠癌的灵敏度为66%，特异度为77%，受试者工作特征曲线下面积为0.724。硫化氢呼气试验作为一种新颖的非侵入性检查方法，对结直肠腺瘤、结直肠癌的诊断具有一定的预警价值，尤以口呼出气中硫化氢水平的预测价值更高[26]。

4 结语

目前研究已明确，结直肠癌患者存在着明显的肠道菌群变化和CBS等硫化氢合成酶表达上调现象，造成体内硫化氢水平显著增高。硫化氢既可能是新的结直肠癌诊断标志物，也有望成为新的结直肠癌治疗靶点[27]。高微摩尔量级的硫化氢倾向于促进肿瘤的发生发展，其机制主要与其能够促进肿瘤细胞血供、增强线粒体能量代谢和促进炎症反应有关[28]。此外，初步研究提示，检测口和鼻呼出气中的硫化氢水平在结直肠癌及其癌前病变筛查和诊断方面有一定的价值。相信随着对肠道菌群和硫化氢作用研究的深入，有望为结直肠癌的筛查与预警提供新的手段。

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