链球菌血流感染的临床特征和耐药性分析*

[摘" "要]" "目的：通过收集链球菌血流感染患者的临床资料，分析总结其临床特征及其药物敏感性，为链球菌血流感染的诊疗提供理论依据。方法：回顾性收集扬州大学附属苏北人民医院2020年1月—2022年12月血培养分离链球菌，并诊断为链球菌血流感染的患者，分析其临床资料和药敏试验结果。结果：146例链球菌血流感染患者中，中位年龄为61（50， 73）岁，合并1种及以上基础疾病患者133例（91.1%），其中慢性病患者80例（54.8%），恶性肿瘤患者33例（22.6%）；链球菌血流感染合并肺部感染59例（40.4%），感染性心内膜炎20例（13.7%）。主要分离得到的菌株为缓症链球菌39例（26.7%）﹑停乳链球菌20例（13.7%）和咽峡炎链球菌18例（12.3%）。缓症链球菌对青霉素、头孢噻肟和左氧氟沙星的耐药率分别是9.1%、2.6%和6.1%，对氯霉素、奎奴普丁/达福普汀均敏感。咽峡炎链球菌对青霉素、头孢噻肟和氯霉素的耐药率分别是5.9%、5.5%和5.5%，对左氧氟沙星和奎奴普丁/达福普汀均敏感。两者对克林霉素和红霉素的耐药率均接近40%，均未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药菌株。停乳链球菌对青霉素、利奈唑胺、万古霉素、头孢噻肟、氯霉素、左氧氟沙星均敏感，对红霉素、克林霉素和四环素的耐药率较高。结论：慢性基础疾病及恶性肿瘤患者是链球菌的易感人群，链球菌血流感染易伴发肺部感染和感染性心内膜炎。链球菌对红霉素、克林霉素和四环素耐药率较高，草绿色链球菌对青霉素存在一定耐药率，临床治疗时青霉素虽然是常规用药，但也应该重视药敏结果，避免不合理用药，提高疾病治愈率。

[关键词]" "链球菌；血流感染；临床特征；耐药率

[中图分类号]" "R378.1+2" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " nbsp; "[文章编号]" "1674-7887（2024）03-0222-05

Clinical characteristics and drug resistance analysis of Streptococcal bloodstream infections*

DING Zijun1， 2**， REN Chuanli1， LI Guiling1***" " " " （1Department of Laboratory Medicine， Northern Jiangsu People′s Hospital Affiliated to Yangzhou University， Jiangsu 225001; 2Department of Clinical Laboratory， Yangzhou Guangling District Center for Disease Control and Prevention）

[Abstract]" "Objective： To provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of Streptococcal bloodstream infection by collecting the clinical data of patients with Streptococcal bloodstream infection， analyzing and summarizing the clinical characteristics and drug susceptibility. Methods： Patients with Streptococcus isolated and identified from blood culture and diagnosed as bloodstream infection from Northern Jiangsu People′s Hospital Affiliated to Yangzhou University from January 2020 to December 2022 were retrospectively collected， and their clinical data and drug susceptibility test results were analyzed. Results： Among the 146 patients with Streptococcal bloodstream infection， the median age was 61（50， 73） years old. There were 133 patients（91.1%） with one or more underlying diseases， including 80 patients（54.8%） with chronic diseases and 33 patients（22.6%） with malignant tumors. There were 59 cases（40.4%） of Streptococcus bloodstream infection complicated with pulmonary infection and 20 cases（13.7%） of Streptococcus bloodstream infection complicated with infective endocarditis. Streptococcus mitis（S.mitis， 39 cases， 26.7%）， Streptococcus dysgalactiae（S.dysgalactiae， 20 cases， 13.7%） and Streptococcus anginosus（S.anginosus， 18 cases， 12.3%） were the most commonly isolated strains. The drug resistance rates of S.mitis to penicillin， cefotaxime and levofloxacin were 9.1%， 2.6% and 6.1%. Chloramphenicol and quinupristin/dalfopristin were all sensitive to S.mitis. The resistance rates of S.anginosus to penicillin， cefotaxime and chloramphenicol were 5.9%， 5.5% and 5.5%. All strains were sensitive to levofloxacin and quinupristin/dalfopristin. The resistance rates to clindamycin and erythromycin were close to 40% in both strains， and no strains were resistant to vancomycin and linezolid. S.dysgalactiae was sensitive to penicillin， linezolid， vancomycin， cefotaxime， chloramphenicol and levofloxacin， but was highly resistant to erythromycin， clindamycin and tetracycline. Conclusion： Patients with chronic underlying diseases and malignant tumors are susceptible to Streptococcus， and Streptococcal bloodstream infection is easily accompanied by pulmonary infection and infective endocarditis. Streptococcus has a high resistance rate to erythromycin， clindamycin and tetracycline， and Streptococcus viridis has a certain resistance rate to penicillin. Although penicillin is a routine drug in clinical treatment， we should also pay attention to the drug susceptibility， avoid irrational drug use， and improve the cure rate of the disease.

[Key words]" "Streptococcus; bloodstream infection; clinical characteristic; drug resistance rate

链球菌是一种革兰阳性菌，广泛分布于自然界、人类及动物肠道、泌尿生殖道、口腔和鼻咽部，大多不致病。但是链球菌的侵袭性感染会导致危及生命的疾病，由β溶血性链球菌引起的坏死性软组织感染是一种破坏性极强的疾病，由A群链球菌侵袭性感染引发的链球菌毒性休克综合征具有高死亡率[1]，严重威胁人类健康。本研究对2020年1月—2022年12月扬州大学附属苏北人民医院血培养中分离出的链球菌的临床资料进行回顾性分析，以了解链球菌血流感染的临床特征和耐药性，为临床的诊疗提供参考。

1" "对象与方法

1.1" "研究对象" "选取2020年1月—2022年12月扬州大学附属苏北人民医院收治的链球菌血流感染患者146例，纳入标准：血培养分离出链球菌并被诊断为血流感染者[2]。排除标准：（1）病历资料不全者；（2）入院48 h内死亡者。

1.2" "研究方法" "收集整理链球菌血流感染患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、合并感染、血培养前侵袭性操作史（气管插管、经外周静脉置入中心静脉导管、穿刺引流、导尿）、预后及抗生素使用情况，患者的血培养微生物培养鉴定结果以及链球菌药敏结果等资料。

1.3" "仪器和试剂" "血标本采用Bactec FX400型（美国BD公司）及其配套专用培养瓶进行培养；链球菌的培养和鉴定参照《全国临床检验操作规程》第4版[3]，采用MALD-TOF技术（基质辅助激光解析电离飞行时间质谱）获取质量图谱并通过VITEK MS数据库对其进行分析（法国梅里埃），从而完成微生物鉴定。采用链球菌药敏试剂盒（比浊法）（ATB）和VITEK 2XL及配套的肺炎链球菌药敏卡片（GP68）进行药敏试验（法国梅里埃），根据美国临床实验室标准化协会（CLSI M100 32th）[4]判断药敏结果。

1.4" "统计学方法" "采用SPSS 26.0统计软件进行分析，计量资料以M（P25， P75）表示，计数资料采用n（%）表示。采用WHONET5.6软件统计细菌药敏试验结果。

2" "结" " " 果

2.1" "一般情况" "链球菌血流感染146例患者中2020年59例，2021年49例，2022年38例；男97例，女49例，两者比例为1.98∶1；年龄0～93岁，其中lt;18岁8例（5.5%），18～40岁15例（10.3%），gt;40～60岁50例（34.2%），gt;60岁73例（50.0%）；中位年龄为61（50， 73）岁，其中感染血链球菌48（38， 60）岁、缓症链球菌58（47， 66）岁、戈登链球菌59（51， 67）岁、肺炎链球菌60（48， 72）岁、咽峡炎链球菌60（51， 70）岁、星座链球菌60（54， 74）岁、无乳链球菌65（55， 67）岁、停乳链球菌78（71， 82）岁。合并1种及以上基础疾病者133例（91.1%），合并慢性疾病80例（54.8%），其中高血压61例（41.8%）、糖尿病33例（22.6%），合并恶性肿瘤33例（22.6％），合并肝胆系统疾病21例（14.4%）。链球菌血流感染伴发肺部感染最多，高达59例（40.4%），其次是感染性心内膜炎（infective endocarditis， IE）20例（13.7%）、腹部感染19例（13.0%）。146例中进行过侵袭性操作94例（64.4%）。经治疗后病情好转125例（85.6%），感染性休克16例（10.9%），死亡8例（5.5%），其中感染性休克死亡3例。

2.2" "链球菌菌株分布" "根据链球菌在血平板上的溶血现象进行菌株分类：α溶血性链球菌共111例（76.0%），其中缓症链球菌39例（26.7%）、咽峡炎链球菌18例（12.3%）、星座链球菌14例（9.6%）、戈登链球菌12例（8.2%）、肺炎链球菌12例（8.2%）、血链球菌10例（6.8%）、解没食子酸链球菌3例（2.1%）、变异链球菌3例（2.1%）；β溶血性链球菌共35例（24.0%），其中停乳链球菌20例（13.7%）、无乳链球菌11例（7.5%）、化脓性链球菌3例（2.1%）、似马链球菌1例（0.7%）。

2.3" "链球菌药敏结果" "α溶血性链球菌属对利奈唑胺、万古霉素均敏感，除肺炎链球菌外其他主要分离到的草绿色链球菌对青霉素、头孢噻肟、左氧氟沙星的耐药率均lt;10%，对红霉素和克林霉素的耐药率较高，其中星座链球菌对红霉素和克林霉素的耐药率均gt;60%。肺炎链球菌对左氧氟沙星、莫西沙星、氯霉素高度敏感极少出现耐药菌株，对青霉素的耐药率为16.7%，对红霉素、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的耐药率均gt;60%。β溶血性链球菌中除无乳链球菌对左氧氟沙星的耐药率为45.4%，其他链球菌属对青霉素、头孢噻肟、氯霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、万古霉素均敏感，见表1。

2.4 " 抗生素治疗" "146例患者中有126例在血培养前接受了经验性抗感染治疗，其中接受抗生素单一疗法者112例（88.9%），采用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂治疗71例（63.4%）、头孢菌素类药物16例（14.3%）、喹诺酮类药物9例（8.0%）、头孢西丁7例（6.3%）、碳青霉烯类药物4例（3.6%）、糖肽类药物4例（3.6%）、利奈唑胺1例（0.9%）；接受抗生素联合治疗14例（11.1%）。接受经验性抗感染治疗126例患者中，有效51例（40.5%），其中β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和糖肽类药物的抗感染效果较好，有50%的病例感染得到了有效控制。血培养为链球菌后按药敏试验结果调整抗生素103例，经目标性抗感染治疗后有效92例（89.3%），因患有严重基础疾病并伴有多器官功能衰竭、感染未控制11例（10.7%），其中使用万古霉素6例，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂3例，克林霉素和利奈唑胺各1例。

2.5" "预后" "146例患者经治疗后好转125例（85.6%），死亡8例（5.5%），因治疗效果不理想转上级医院13例（8.9%）。发生感染性休克16例（10.9%），经治疗后好转8例、治疗后仍病情危重转入上级医院治疗5例、死亡3例。死亡原因与感染直接相关，其中由肺炎链球菌引起的化脓性脑膜炎1例，先后经头孢曲松、美罗培南、万古霉素治疗后病情无明显好转，于住院第3天死亡；由停乳链球菌引发的重症感染2例，年龄均gt;80岁，其中1例患者3个月前曾因败血症（停乳链球菌）入院，后经过美洛西林舒巴坦联合利奈唑胺治疗后好转出院，此次为复发感染经万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦治疗后仍病情危重，于住院第3天死亡。

3" "讨" " " 论

本研究中链球菌血流感染的患者多见于男性，中位年龄61（50， 73）岁，其中gt;60岁者最多。按菌株种类统计患者中位年龄，发现肺炎链球菌、咽峡炎链球菌、星座链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌患者的中位年龄均gt;60岁，年龄分布与O.OPPEGAARD等[5]研究结果相似。表明老年人是链球菌的易感人群，这可能与其免疫功能的衰退及潜在的慢性疾病有关。基础疾病患者中80例（60.2%）患有慢性疾病，8例死亡病例中合并慢性疾病5例（62.5%），说明慢性疾病是造成链球菌血流感染并导致不良预后的潜在危险因素[6]。血流感染合并基础疾病者中肿瘤33例（24.8%），人数仅次于慢性病患者。研究[7-8]表明血液系统和实体器官恶性肿瘤患者感染肺炎链球菌的风险增加；草绿色链球菌血流感染也是引起重度中性粒细胞减少症患者死亡的重要原因。本研究中实体器官肿瘤患者所占比例最大（87.9%），其中20例处于术后规律放化疗阶段，推测实体器官发生的占位性病变以及放、化疗造成粒细胞的减少导致患者免疫力低下，均为造成链球菌发生局部或全身侵袭性感染的主要原因。

虽然草绿色链球菌属于人体正常菌群，一般不致病，但它与许多重要的临床综合征有关。在日常活动中，IE很大程度上是由口腔来源的草绿色链球菌引发的短暂菌血症所致[9]，因此链球菌血流感染是IE的最常见原因之一。从血培养阳性IE患者分离出的主要致病菌仍然是链球菌[10-11]。本研究中链球菌血流感染导致IE有20例（13.7%），均为社区获得性血流感染，其中所占比例最高的是缓症链球菌（35.0%），其次是戈登链球菌、血链球菌、咽峡炎链球菌，患有心脏瓣膜病以及进行过人工瓣膜置换术的有8例（40.0%）。所以缓症链球菌群包括缓症链球菌、血链球菌、戈登链球菌是引起IE最常见的链球菌群，其次是咽峡炎链球菌群，与H.SEO等[12]研究结果一致。既往研究[12-13]表明重度血流感染、既往IE、先天性瓣膜疾病、人工瓣膜、先天性心脏病和社区获得性血流感染是IE的独立危险因素。在临床诊疗过程中临床医师应准备好对社区获得性链球菌血流感染患者进行超声心动图检查，特别是当患者存在易发生IE的危险因素或其他临床特征时，以便及早诊断IE进行手术和抗生素治疗，避免赘生物脱落造成栓塞。

本研究中链球菌血流感染合并肺部感染的患者所占比例最大，高达59例（40.4%），其中缓症链球菌群25例（42.4%）、咽峡炎链球菌群10例（16.9%）、肺炎链球菌8例（13.6%），除肺炎链球菌之外的草绿色链球菌作为上呼吸道的正常菌群，在痰培养中常被忽略，因为无法从痰培养中判断这些微生物是病原菌还是定植菌。既往报道[14]中通过对肺炎胸腔积液进行16S rDNA测序发现最常见的病原菌是草绿色链球菌和厌氧菌。N.WANG等[15]采用宏基因组二代测序的方法检测肺脓肿患者的支气管肺泡灌洗液和胸腔积液中的病原体，发现链球菌属是最具代表性的微生物病原体。链球菌在呼吸道感染中发挥着重要作用，但在临床上由于痰标本多留取不规范，下呼吸道的分泌物经由上呼吸道排出时易受上呼吸道正常菌群的污染。为了确定呼吸道感染的病因，建议临床可以通过纤维支气管镜采集肺泡灌洗液或通过支气管镜使用防污染保护毛刷采集下呼吸道分泌物，这样标本可以最大程度地减少正常菌群污染，培养出的细菌应首先考虑为致病菌。

对于β溶血性链球菌的研究人们往往侧重于化脓性链球菌和无乳链球菌，而停乳链球菌的临床和流行病学特征常被分散并归纳在关于C组和G组链球菌的单独研究报告中[16-17]。这种做法可能低估了停乳链球菌的发病率，掩盖了其致病力。本研究中β溶血性链球菌中停乳链球菌的分离率最高，为20例（57.1%），停乳链球菌血流感染患者的中位年龄最大，为78（71， 82）岁，其菌株分布和年龄分布与O.OPPEGAARD等[5]的报道结果相似。本研究中3例与感染直接相关的死亡病例中2例是由停乳链球菌造成的重症感染，1例是由皮肤软组织感染蔓延所致，予邦达联合利奈唑胺抗感染治疗后休克状态无明显好转；另1例是停乳链球菌败血症复发感染，考虑上次感染后细菌定植导致再次播撒入血，予万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗无效后于住院第3天死亡。有研究[18]表明停乳链球菌在坏死性软组织感染中起着重要作用，停乳链球菌更易侵袭患有基础疾病的老年人，其死亡率甚至高于化脓性链球菌。此外，gt;40%的患者出现感染性休克。由此可见，停乳链球菌是一种常见且致病力较强的病原菌，疾病表现与化脓性链球菌相似，其引起的侵袭性感染往往进展迅速且预后不良，所以临床有必要加强对停乳链球菌疾病的关注。针对停乳链球菌造成的感染性休克，最关键的在于积极寻找感染部位，积极引流，在早期不明确病原体的情况下，根据可能的感染部位及病原体进行经验性治疗，尽早控制感染。

根据2021年CHINET中国细菌耐药监测统计，草绿色链球菌对青霉素的耐药率是6.1%，β溶血性链球菌属细菌未发现青霉素耐药菌株，各组链球菌对克林霉素和红霉素的耐药率均gt;60%[19]。本研究中草绿色链球菌对青霉素的耐药率13.6%高于CHINET的监测水平，对头孢噻肟的耐药率仅2%，低于全国监测水平，对左氧氟沙星的耐药率高于头孢噻肟。不同草绿色链球菌之间对部分药物的敏感性存在差异，缓症链球菌对青霉素的耐药率相对较高为9.1%。草绿色链球菌对红霉素和克林霉素的耐药率均gt;40%，虽略低于CHINET的监测水平，但星座链球菌对红霉素和克林霉素的耐药率均gt;60%，显著高于其他草绿色链球菌，且高于CHINET的监测水平。根据CLSI M100青霉素是草绿色链球菌常规试验并常规报告的药物，但随着抗生素的大量使用链球菌对青霉素的耐药率在逐渐上升，所以对草绿色链球菌引起的感染推荐使用头孢噻肟、头孢曲松、万古霉素，以提高治愈率。万古霉素属于糖肽类抗生素，对革兰阳性球菌有强大的抗菌活性，但万古霉素具有耳毒性、肾毒性，使用者应定期监测血药浓度和肝肾功能，避免其浓度过高对机体造成严重不良反应，对万古霉素耐药或患者血药浓度过高时可替换为利奈唑胺。本研究中肺炎链球菌对青霉素的耐药率为16.7%，高于其他地区和全国平均水平，通过比较发现各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药率差异较大，说明青霉素耐药菌株的临床分离率具有地区差异[19-20]。此外肺炎链球菌对头孢曲松和头孢噻肟的耐药率为8.3%，高于其他地区耐药率[21]，对红霉素、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的耐药率均gt;60%，与同CHINET的监测水平持平，而肺炎链球菌对莫西沙星、左氧氟沙星均敏感。本研究中肺炎链球菌血流感染病例较少，对其药敏结果的分析无统计学意义，并不能代表本地区肺炎链球菌的耐药情况，但青霉素耐药菌株的出现仍提示在临床经验性治疗时应谨慎选择青霉素、头孢曲松、头孢噻肟这类药物。肺炎链球菌对喹诺酮类药物的耐药率极低，且该药物在体内分布广，体内和组织中药物浓度高，可作为肺炎链球菌临床经验性治疗时的首选用药。β溶血性链球菌中除了无乳链球菌对左氧氟沙星的耐药率较高，其他链球菌对青霉素、利奈唑胺、氯霉素、头孢噻肟、万古霉素和左氧氟沙星均敏感，与CHINET统计结果相似，然而对红霉素和克林霉素的耐药率则低于CHINET水平。由于β溶血性链球菌对红霉素、克林霉素、四环素的耐药率较高，在临床治疗时推荐使用青霉素和头孢噻肟。

本研究为回顾性研究，通过分析总结近3年链球菌血流感染的临床特征、菌株分布和耐药性，为临床链球菌血流感染的诊疗和用药提供参考依据。但本研究为单中心病例分析研究，可能无法全面代表本地区链球菌的血流感染情况，尚需进一步多中心验证并扩大研究例数。

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[收稿日期] 2023-12-26