奥希替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者临床受益率及血清AGR2水平的影响

[摘" "要]" "目的：观察奥希替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者临床受益率及血清前梯度蛋白2（anterior gradient-2， AGR2）水平的影响。方法：选取2020年8月—2022年8月南通市第六人民医院收治的晚期NSCLC患者62例，随机分为对照组（仅用奥希替尼）与观察组（奥希替尼联合贝伐珠单抗），各31例。比较两组患者近期疗效、不良反应发生情况及肿瘤标志物、血清AGR2、外周血淋巴细胞亚群表达情况。结果：观察组有效率（61.29%）、临床受益率（87.10%）均高于对照组（35.48%、64.52%）（均Plt;0.05）。治疗后，两组的癌胚抗原、细胞角蛋白19片段、CA199、AGR2水平均低于治疗前（均Plt;0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前（均Plt;0.05），且观察组高于对照组（Plt;0.05）。两组不良反应发生情况差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论：奥希替尼联合贝伐珠单抗可改善晚期NSCLC患者机体免疫功能，调节肿瘤标志物与AGR2表达，具有较好的近期疗效，且不增加不良反应发生率。

[关键词]" "晚期非小细胞肺癌；奥希替尼；贝伐珠单抗；前梯度蛋白2

[中图分类号]" "R734.2" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）03-0293-04

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌的常见类型，多数确诊时为晚期，错失手术根治机会，预后较差，而靶向治疗有望成为晚期NSCLC的较好选择[1]。亚洲人群中，约40%的NSCLC患者观察到表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变[2]。奥希替尼是第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI），于2017年5月在我国上市[3]，其对EGFR阳性基因突变显示出确切抑制作用，可阻断EGFR下游信号途径，以有效抑制肺癌细胞增长[4]。血管生成在肿瘤生长、增殖、转移等多方面均发挥着重要作用[5]。而NSCLC同样存在肿瘤血管生成通路激活，因此基于抗血管生成原理，选择恰当有效的抗血管生成药物以抑制肿瘤生长，在NSCLC中常有较好的临床获益[6]。贝伐珠单抗在2015年获批用于晚期NSCLC，该药可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），为IgG1型人源化单克隆抗体，通过结合内源性VEGF，以关闭血管生成信号通路，阻断肿瘤生长[7]。因此，无论是EGFR-TKI，还是抗血管生成药物，均能为晚期NSCLC患者带来临床获益。另有国外一项研究[8]报道，EGFR与VEGF的作用机制相似，原因是两者有共同的信号下游路径，提示开展联合靶向治疗，同时阻断EGFR、VEGF，或能增加临床获益。鉴于此，本研究主要探究奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的可行性。

1" "资料与方法

1.1" "一般资料" "本研究已通过南通市第六人民医院伦理委员会批准（批号：NTLYLL2024017）。选取2020年8月—2022年8月南通市第六人民医院收治的晚期NSCLC患者62例，按随机数字表法分为对照组（单用奥希替尼）与观察组（奥希替尼联合贝伐珠单抗），各31例。两组患者性别、年龄、吸烟史比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），具有可比性，见表1。

1.2" "纳入与排除标准" "纳入标准：（1）确诊NSCLC[9]，病理类型均为腺癌；（2）临床分期为Ⅳ期；（3）EGFR敏感驱动基因阳性；（4）预计生存时间gt;3个月；（5）知情同意。排除标准：（1）对奥希替尼、贝伐珠单抗存在用药禁忌；（2）心、肝、肾等严重功能障碍；（3）合并其他脏器恶性肿瘤。

1.3" "治疗方法

1.3.1" "对照组" "奥希替尼[AstraZeneca AB（瑞典）（阿斯利康制药有限公司分装），80 mg×30片，国药准字HJ20170167] 80 mg口服，qd。21 d为1个周期，共3个周期。

1.3.2" "观察组" "奥希替尼用药用量同对照组；贝伐珠单抗[德国Roche Diagnostics GmbH，100 mg（4 mL），S20170035] 15 mg/kg静脉滴注，21 d给药1次。21 d为1个周期，共3个周期。

1.4" "观察指标

1.4.1" "近期疗效" "参照实体肿瘤疗效评价标准[10]进行评价，分为完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、稳定（stable disease， SD）、进展（progressive disease， PD）。有效率=（CR+PR）/总例数×100%。临床受益率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4.2" "肿瘤标志物" "治疗前、后均检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment， CYFRA21-1）、CA199。样本采集：抽取患者晨起空腹静脉血5 mL，0 ℃静置0.5 h，以3 000 r/min离心15 min，取上清液，低温保存；检测方法：化学发光免疫法。

1.4.3" "血清前梯度蛋白2（anterior gradient-2， AGR2）水平" "治疗前后以ELISA法检测血清AGR2水平。

1.4.4" "外周血淋巴细胞亚群" "治疗前、后，采用流式细胞仪（FACS Vantage型，美国BD公司）检测外周血CD3+、CD4+，同时计算CD4+/CD8+。

1.4.5" "不良反应" "观察并统计两组治疗期间有无发生皮疹、腹泻、血小板减少、高血压、肝功能异常、白细胞减少、恶心等不良反应，并采用通用不良反应术语标准4.0版[11]评价不良反应严重程度，统计3级及以上不良反应发生情况。

1.5" "统计学方法" "数据分析使用SPSS 23.0软件。计量资料符合正态分布的以x±s表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验或Fisher精确检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "近期疗效" "观察组有效率、临床受益率均高于对照组（ χ2=4.133、4.309， P=0.042、0.038），见表2。

2.2" "肿瘤标志物" "治疗后，两组晚期NSCLC患者的CEA、CYFRA21-1、CA199均低于治疗前（均Plt;0.05），且观察组降幅大于对照组（Plt;0.05），见表3。

2.3" "血清AGR2水平" "治疗后，两组晚期NSCLC的AGR2均低于治疗前（均Plt;0.05），且观察组降幅大于对照组（Plt;0.05），见表4。

2.4" "外周血淋巴细胞亚群" "治疗后，两组晚期NSCLC的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前（均Plt;0.05），且观察组增幅大于对照组（Plt;0.05），见表5。

2.5" "不良反应" "两组晚期NSCLC患者不良反应发生情况比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），见表6。

3" "讨" " " 论

肺癌发病隐匿，特别是NSCLC，细胞增殖、分化较缓，临床症状不具有特异性，确诊时病情往往已进展至中晚期，不具备外科手术条件[12]。分子靶向药物应时而生，这类药物将致癌位点作为干预靶点，能特异性杀伤肿瘤细胞，且几乎不杀伤正常细胞[13]。

奥希替尼是首个成功获批上市的第3代EGFR-TKI，为单苯胺基嘧啶化合物，该药能通过不饱和丙烯酰胺基，与EGFR催化域ATP结合位点的第797位半胱氨酸残基形成共价键，经此路径以抑制EGFR，且能有效阻断下游信号底物蛋白激酶B、细胞外信号调节蛋白激酶的磷酸化过程[14]。奥希替尼对晚期NSCLC显示出较满意的抗肿瘤活性[15]。但是，无论是哪一代EGFR-TKI，包括奥希替尼，均不可避免遇到耐药问题。随着分子靶向治疗研究日渐深入，通过联合用药或能增加临床获益[16]。贝伐珠单抗为抗VEGF通路药物，可结合内源性VEGF，以关闭血管生成信号通路，阻断肿瘤生长[7]。新生血管形成减少，可造成肿瘤组织营养、氧供无法得到满足，故一定程度上能加速肿瘤细胞凋亡[17]。

本研究结果显示，观察组有效率（61.29%）、临床受益率（87.10%）均高于对照组（35.48%、64.52%），表明奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC疗效确切，能为晚期NSCLC患者带来更大益处。CEA[18]、CYFRA21-1[19]、CA199[20]均是目前常用于肺癌诊断、疗效评估的肿瘤标志物。研究[21]表明，AGR2在肺癌中过表达，参与肿瘤形成、转移等过程，有望成为肺癌诊断、病情判断、疗效评估的标志物。本研究中两组晚期NSCLC患者经过治疗CEA、CYFRA21-1、CA199、AGR2均降低，且观察组的降幅较对照组明显，表明该联合用药方案对晚期NSCLC效果肯定。其原因可能是：奥希替尼联合贝伐珠单抗能协同抗肿瘤血管生成、肿瘤细胞生长。晚期NSCLC患者普遍存在免疫功能低下、细胞免疫功能异常，即CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低于健康体检者[22]。而检测NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群水平对判断机体免疫功能、评估病情有着积极意义。本研究两组晚期NSCLC经过治疗，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均增高，且观察组的增幅较对照组明显。分析原因可能是：贝伐珠单抗能通过抑制VEGF而解除机体免疫抑制状态，还能激活T细胞，以促进机体免疫系统恢复，显著提升对抗肿瘤的能力，抑制肿瘤细胞免疫逃逸，调节外周血淋巴细胞亚群水平。本研究除有效性分析外，还开展了安全性分析。毕竟不良反应也是奥希替尼联合贝伐珠单抗临床应用价值的影响因素。研究[23]发现，贝伐单抗可能增加患者高血压风险，用药期间需注意预防高血压。本研究发现该联合用药方案治疗晚期NSCLC安全性尚可，奥希替尼用药基础上增用贝伐珠单抗未明显增加不良反应发生。

综上所述，奥希替尼联合贝伐珠单抗可改善晚期NSCLC患者机体免疫功能，调节肿瘤标志物与AGR2表达，具有较好的近期疗效，且不增加药物不良反应。

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[收稿日期] 2023-02-23