环状RNA在原发性心肌疾病中的研究进展

［摘要］" 心肌疾病严重危害人们的健康，可导致患者心律失常、心功能衰竭甚至猝死。研究发现环状RNA（circular RNA，circRNA）对很多心血管疾病的发生、发展有重要的调控作用。circRNA是一种特殊的非编码RNA，RNA外切酶无法对其进行切割分解，具有共价闭合环状结构，富含微小RNA（miRNA）结合位点，能结合miRNA并抑制其靶基因，发挥竞争性内源性RNA机制。本文综述circRNA与原发性心肌病之间的关系，分析circRNA参与心肌细胞功能调控的可能机制，旨在为识别潜在的治疗靶点和开发新的治疗策略提供参考。

［关键词］" 环状RNA；原发性心肌病；肥厚型心肌病；扩张型心肌病；致心律失常性右室心肌病；限制型心肌病；靶点

［中图分类号］" R542.2" ［文献标志码］" A" ［文章编号］" 1671-7783（2024）05-0456-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230249

［引用格式］王钰晟，芮涛. 环状RNA在原发性心肌疾病中的研究进展［J］. 江苏大学学报（医学版）， 2024， 34（5）： 456-460.

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（82172172）；镇江市创新能力建设计划项目（SS2023010）

［作者简介］王钰晟（1994—），男，硕士研究生；芮涛（通讯作者），主任医师，教授，E-mail： tao_rui8@163.com

根据2023年欧洲心脏病学会共识声明，为了方便临床诊断和治疗，将原发性心肌病分为肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）、限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）和非扩张型左室心肌病（non-dilated left ventricular cardiomyopathy，NDLVC）5大类［1］。前3种心肌病较为常见，中国统计数据显示DCM的患病率为（13～84）/10万人，HCM的患病率为180/10万人［2］。据统计，HCM患者5年生存率为65.5%～75.0%，10年生存率为25.0%［3］。心肌病无明显的季节性差异，一般冬季心力衰竭的发生率较高，好发人群为具有心肌病家族史、病毒性心肌炎病史、长期大量饮酒史、服用心肌毒性药物史、营养不良病史或内分泌系统疾病病史的人群［4］。

环状RNA（circular RNA，circRNA）呈封闭环状结构，是一类特殊的非编码RNA分子，因RNA外切酶无法对其降解，所以能更稳定地表达［5］。circRNA能发挥竞争性内源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）机制，富含多种微小RNA（microRNA，miRNA）结合位点，可以起到miRNA的海绵作用，解除miRNA对靶基因的抑制作用，有效提高靶基因的表达水平［6］。近年来对circRNA在心血管疾病中的研究有了很多新发现，为原发性心肌病的诊断和防治开辟了新的途径，本文对相关circRNA在几种常见原发性心肌病中的发病机制和治疗应用的研究进展进行综述，为进一步探究原发性心肌病的发生、发展提供参考和方向。

1" circRNA的结构、生物合成和生物学功能

1976年，科学家在植物类病毒和流感病毒颗粒中首次发现了circRNA［7］，此后，在真核生物中也发现了circRNA［8］，2012年在人体组织中鉴定出80个circRNA。circRNA与线性RNA不同，circRNA是通过反向剪接形成的闭合环状分子［9］。circRNA没有5′末端帽子和3′末端poly（A）尾巴结构，通过外显子环化或内含子环化使得3′和5′末端连接起来形成一个完整的环形结构，RNA外切酶无法对其进行降解，因此比线性RNA稳定，并具有保守性［10］。

circRNA的结构和功能与多种疾病相关，在疾病的诊断和治疗策略开发上有独特的优势。circRNA的生物合成有两种途径，一是由经典的线性RNA剪接形成，内含子配对介导的环化，通过内含子中的GU/AG序列，将前后外显子首尾相连［11］；另一种circRNA的剪切方式是套索介导的环化，即通过特异性反向剪切，后面外显子的尾端与前面外显子的前端相连，没有5′-端帽子结构和3′-poly（A）尾巴结构，由一个或多个外显子构成环状结构，有些circRNA也包含内含子［12-13］。因此，circRNA按照含有的外显子和内含子模式的不同，主要分为以下4类：单外显子circRNA、多外显子circRNA、内含子circRNA和外显子与内含子共存的circRNA［14］。

circRNA的特点是有闭合环状结构、半衰期较线性RNA长［15］、具有特异的反向剪接位点、具有组织表达特异性和疾病特异性等，绝大多数存在于胞质中，少部分存在于胞核中［16］，大部分为非编码RNA并且序列高度保守，整体表达丰度低于mRNA。circRNA的生物学功能有3种，首先，作为miRNA的海绵功能，circRNA结构稳定且含有大量的miRNA应答元件，能特异性吸附miRNA使得miRNA无法与靶基因中非翻译区域结合，从而抑制或促进mRNA的翻译［17-18］。其次，circRNA能作为翻译模板，少数circRNA含有内部核糖体进入位点序列，使其具备了翻译能力，如circ-ZNF609，circMb1，circFBXW7，circPINTexon2和circ-SHPRH是蛋白质模板，能以其为基础合成蛋白质［19］；并且circRNA能调控基因的表达，一些circRNA可与转录因子结合调控基因的转录，如细胞外circRNA可与细胞内蛋白质特异性结合，同时作为脚手架与RNA或DNA结合，为RNA结合蛋白、RNA、DNA之间相互作用提供平台［20］。最后，circRNA大多存在于细胞质中，因而可以作为细胞间通讯的介质，携带并传递能够调节耐药性的分子，参与多种耐药机制，包括直接影响耐药性，激活或抑制与耐药相关的信号通路，从而在肿瘤进展和治疗中发挥关键作用［21］。

2" circRNA与原发性心肌疾病的关系

2.1" circRNA与DCM

DCM的特征为左心室或双心室扩大伴有收缩功能障碍，患者一般以心脏扩大、心律失常、心力衰竭等为主要表现。本病预后较差，确诊后5年生存率仅为50%左右［22］。近年来研究表明circRNA与DCM有密切联系，对其诊断与治疗有重要意义。Zeng等［23］研究了环状丝裂原活化蛋白激酶5（circMAP3K5）能否作为miRNA-22-3p的海绵并调节内膜增生，研究对DCM和冠心病患者进行了尸检，评估了circMAP3K5在人冠状动脉中的表达水平，同时对腺相关病毒9介导的circMAP3K5转染小鼠的内膜增生进行分子生物学研究，RNA测序结果显示circMAP3K5是10-11易位蛋白2（ten-eleven translocation 2，TET2）介导的人冠状动脉平滑肌细胞分化的主要调节因子，进一步细胞实验发现，在血管受损后，circMAP3K5的表达下降导致miRNA-22-3p对TET2的抑制增加，从而促进血管平滑肌细胞的去分化，进而影响血管稳态。因此，对circMAP3K5/miR-22-3p/TET2轴的靶向研究可能为动脉粥样硬化和狭窄等内膜增生疾病的治疗提供有效策略。

Costa等［24］基于病因分析并评估了DCM患者外周血中的circRNA表达是否存在差异，研究招募了130名受试者，其中健康对照20例、DCM患者30例、缺血性DCM患者20例和家族性DCM患者60例（含LMNA基因变异30例、bcl2相关凋亡基因3变异30例），通过实时荧光定量PCR分析血浆样本中差异表达的circRNA，与健康对照组相比，LMNA相关DCM患者有4种circRNA高表达，分别是 hsa_circ_0003258、hsa_circ_0051238、hsa_circ_0051239和hsa_circ_0089762；缺血型DCM则高表达hsa_circ_0089762；这些circRNA可与多种RNA结合蛋白相互作用，通过在心肌细胞内调节RNA结合蛋白的活性，或改变它们的结合效率来影响心肌细胞的增殖、分化、凋亡和重塑等关键过程。

Sun等［25］使用RNA微阵列技术鉴定比较了3例儿童性扩张型心肌病（pediatric dilated cardiomyopathy，PDCM）患者和3名年龄匹配的健康志愿者之间差异表达的circRNA，并采用qRT-PCR技术对25例健康志愿者和25例PDCM患者差异表达的circRNA进行了验证，结果表明，与健康志愿者相比，多个circRNA在PDCM中存在差异化表达，包括257个上调和899个下调的circRNA，其中hsa_circ_0067735可能通过吸附hsa-miR-4262来调节钙电压门控通道辅助亚基α2δ2（CACNA2D2）的表达，而hsa_circ_0070186可能通过吸附hsa-miR-4448来调节胰岛素样生长因子1的表达。应用京都基因和基因组数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）对这些差异表达的circRNA进行功能分析表明，它们与心肌细胞的肥大、重塑、纤维化和自身免疫有关。

以上这些研究显示，circRNA在DCM的发展中起到关键调节作用。通过作为miRNA的海绵，circRNA调控miRNA靶标基因的表达，进而调节血管内膜增生，影响血管稳态，这一机制不仅揭示了circRNA在心脏疾病中的功能多样性，也为DCM提供了新的诊断标志物和治疗靶点。此外，circRNA与RNA结合蛋白的相互作用还进一步影响心肌细胞内的分子调控网络，为未来的治疗研究开辟了新途径。

2.2" circRNA与HCM

HCM具有遗传性，解剖学特征为患者心室肌对称或非对称性肥厚。本病是心源性猝死的主要病因之一，临床表现为劳力性呼吸困难、心悸、胸痛、先兆晕厥、乏力等［26］。近年来关于circRNA与HCM的研究越来越多。Wu等［27］从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中检测HCM相关基因表达数据集GSE36961、GSE32453，通过构建蛋白质相互作用网络、筛选枢纽基因，结果显示CD14、整合素β2（ITGβ2）、C1qB链（C1QB）、CD163、造血细胞特异性蛋白1（HCLS1）、花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白（ALOX5AP）、普列克底物蛋白（PLEK）、C1qC链（C1QC）、IgE受体Fc片段（FCER1G）和酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP）等10个枢纽基因参与HCM的发生发展；circRNA作为miRNA的竞争性内源性RNA，可能在HCM致病性中起关键作用，进一步构建circRNA-miRNA-mRNA调控网络发现circRNA CDR1as可通过与miRNA hsa-mir-7-5p和hsa-mir-27a-3p结合来减少其对目标mRNA的抑制，从而参与HCM的发展。

Gong等［28］从GEO数据库中提取了3个大型HCM样本数据库，发现了2个差异表达的circRNA（hsa_circ_0079270、hsa_circ_0044237），进一步富集分析显示，这2个circRNA可以通过影响钙信号通路来调节心肌细胞内钙离子浓度和钙离子的释放来参与HCM的病理过程。Feng等［29］通过对GEO数据库的检索和分析，发现miR-206、miR-145-5p、miR-1-3p与β-肌动蛋白（β-actin，ACTB）基因存在靶向结合关系，通过抑制ACTB的表达进一步导致HCM的发生，而长链非编码RNA ADAMTS9反义RNA2（ADAMTS9-AS1）和环状RNA纤维连接蛋白1（circFN1）是miR-206的上游基因，进一步体外实验证实ADAMTS9-AS1和circFN1可以竞争性地结合miR-206，从而增加ACTB的表达。这些结果表明，ADAMTS9-AS1/circFN1/miR-206/ACTB调控网络可能参与HCM的发生。

Guo等［30］使用定制的ceRNA人类基因表达芯片鉴定HCM患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中差异表达的circRNA和长链非编码RNA，用加权相关网络分析鉴定与HCM相关的miRNA和mRNA模块，结果显示PBMCs中的转录表达谱中有3个枢纽miRNA，即miR-924、miR-98和miR-1，这些miRNA可以作为HCM的潜在生物标志物。综合分析HCM的新型circRNA，通过微阵列获得血浆circRNA和mRNA的表达谱，结合加权相关网络分析和微阵列数据线性模型数据分析［31］，结果显示hsa_circ_0043762、hsa_circ_0036248和hsa_circ_0071269与HCM中钙释放通道以及瞬时受体电位通道的改变高度相关，并能加剧心肌的舒张功能障碍，进而发展为心力衰竭，导致显著的发病率和死亡率。

Sonnenschein等［32］针对HCM患者血清中的circRNA进行了定量测量，与健康对照组相比，HCM患者血清中的circTMEM56、circDNAJC6和circMBOAT2表达量显著降低，这3种circRNA都展现出作为HCM诊断标志物的良好潜力；进一步对HCM组患者的临床数据分析，发现circTMEM56和circDNAJC6的水平与左心室流出道梗阻的严重程度和室间隔厚度呈负相关，表明在HCM患者中，这两种circRNA的表达水平降低与疾病严重程度有关，有助于疾病的早期发现及预后水平的判断。

虽然这些circRNA可作为HCM诊断和预后判断的标志物，但其在HCM中的确切作用机制仍有待进一步阐明。

2.3" circRNA与RCM

RCM是一种以心肌僵硬度升高导致心室舒张功能严重受损为特征的心肌病，常伴有缺血性心脏病和瓣膜性心脏病，易引发心衰。Zhu等［33］对来自非衰竭心脏（来自心脏移植的供体心脏组织）和心衰（分为RCM、缺血性心脏病和瓣膜性心脏病3组样本）患者的心肌样本进行了RNA测序和转录组学分析，共找出2 402个差异表达的circRNA，其中165个circRNA（112个上调，53个下调）是3组共有的，在RCM组中有374个circRNA存在差异表达。其中有16个circRNA可以发挥miRNA的海绵作用，并与RNA结合蛋白相互结合，影响相应mRNA的表达；雄激素受体、CCAAT增强子结合蛋白β和E1A结合蛋白相比其他RNA结合蛋白拥有更多的结合位点，并在RCM组中差异表达，表明RCM受circRNA的调节。为进一步了解这些基因的功能，富集分析显示circRNA可能通过影响磷酸化/去磷酸化通路来抑制RCM患者的心衰进程。circRNA在调节心脏疾病中的潜在作用，为探索新的治疗靶点提供了重要线索，未来研究需进一步验证这些circRNA作为RCM潜在治疗靶点的可能性。

2.4" circRNA与ARVC

ARVC是一种遗传性心肌病，其组织学特征是右心室心肌组织纤维脂肪浸润、心肌细胞损伤和炎症抑制心肌细胞，本病被定义为一种桥粒体疾病，因为大多数引起ARVC的基因突变都是定位的编码桥粒体蛋白的基因［34］。

研究表明［35］，在ARVC中，心肌细胞间连接的不稳定与Wnt/β-catenin通路的紊乱紧密相关；circRNA能够参与Wnt/β-catenin通路的调控，通过吸附miRNA间接影响β-catenin的翻译，对ARVC的发生和发展起到至关重要的作用。在ARVC心脏中广泛表达两种circRNA，即心脏相关环状RNA（HRCR）和CDR1，两者都是miRNA海绵;在小鼠心肌肥厚和心力衰竭模型中观察到HRCR与miR-223结合，而CDR1通过海绵化miR-7介导小鼠心肌梗死后损伤。Ahmadi等［36］分析了GEO数据库中3个微阵列表达谱数据集，确定了试管婴儿反复植入失败（RIF）病例中存在386个mRNA、144个miRNA和2 548个circRNA差异化表达，SUZ12、雄激素受体、肿瘤蛋白p63（TP63）、NANOG和转录因子3（TCF3）是与这些差异化表达mRNA结合的前5个转录因子。应用蛋白互作分析显示，ACTB、C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）、前列腺内过氧化物合酶2（PTGS2）、C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）、G蛋白亚基4（GNG4）、血管紧张肽原（AGT）、C-X-C基序趋化因子配体11（CXCL11）、生长激素抑制素（SST）、脑啡肽原（PENK）和叉头盒蛋白（FOXM1）是获得性网络中排名前10位的枢纽基因。通过富集分析发现ARVC、HCM、癌症通路、TNF信号通路和类固醇激素生物合成是RIF患者潜在的破坏通路。2 548个差异表达的circRNA中，340个circRNA表达升高，2 208个circRNA表达下调，作者认为circRNA-miRNA-mRNA网络参与了RIF的病理过程。

3" 小结与展望

NDLVC为2023年欧洲心脏病学会共识新增的分型，指存在非缺血性左心室瘢痕组织或脂肪组织的心肌病，目前尚没有具体文献研究探讨NDLVC与circRNA的关系。在原发性心肌病的调控中，大多数circRNA通过吸附miRNA发挥作用，基于此，可以考虑通过设计特定的circRNA靶向miRNA，为心肌病提供新的治疗方案。已经有实验表明通过人工合成的circRNA与丙型肝炎病毒相关的miRNA-122发生竞争性结合，能够减缓疾病进展［37］。尽管circRNA在心血管疾病和原发性心肌病中的作用与机制的研究还处于早期阶段，但随着生物信息学、高通量测序技术和芯片技术的持续进步，通过构建更完整的circRNA研究网络和更详细的特异性表达数据库，有望进一步揭示circRNA在心血管疾病中的作用机制，从而为诊断和治疗提供全新的视角和策略。

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［收稿日期］" 2023-11-27" ［编辑］" 何承志