乳腺癌放射治疗肺脏保护的研究进展

［摘要］" 放疗作为乳腺癌保乳术后及部分根治术后患者的常规治疗，能提高局控率，降低远期死亡风险，达到提高总生存率的目的。放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗的并发症之一。在乳腺癌放射治疗中，最大限度降低肺受照剂量，能够有效减少放射性肺损伤发生率，提高患者的生存质量，有利于患者得到最大的生存获益。本文主要从预防的角度，总结了乳腺癌放疗肺保护的技术方法及其研究进展，以及药物防治，包括化疗、内分泌治疗对肺损伤的影响，以期为减轻乳腺癌抗肿瘤治疗过程中所造成的肺损伤提供依据及研究方向。

［关键词］" 乳腺癌；肺脏保护；肺脏损伤；放射治疗；剂量参数；药物治疗

［中图分类号］" R737.9" ［文献标志码］" A" ［文章编号］" 1671-7783（2024）05-0442-09

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230319

［引用格式］崔艺捷，王晓杰，李爽，等. 乳腺癌放射治疗肺脏保护的研究进展［J］. 江苏大学学报（医学版）， 2024， 34（5）： 442-450.

［作者简介］崔艺捷（1997—），女，住院医师，医学硕士，主要从事乳腺癌放射治疗相关研究；邓晓琴（通讯作者），教授，主任医师，E-mail： 18098876699@163.com

国家癌症中心最新数据显示，乳腺癌发病率位于中国女性恶性肿瘤的第二位，且发病率呈逐年增长的趋势［1］。放射治疗作为手术之外的乳腺癌局部治疗手段，在乳腺癌的综合治疗中发挥重要作用，在术后辅助治疗中广泛应用，亦可用于局部区域复发患者的治疗。在保乳术后且淋巴结多为阴性的患者群体中，辅助放疗可降低3.8%的15年绝对乳腺癌特异性死亡率［2］；在淋巴结阳性患者中，乳房全切及放疗可降低约8%的20年绝对乳腺癌特异性死亡率［3］。随着乳腺癌综合治疗的不断进步，乳腺癌患者的生存期也逐渐延长，故放疗对心、肺等正常组织的潜在损伤应尽可能降至最低，以使患者得到最大的生存获益。

放射性肺损伤（radiation induced lung injury，RILI）是胸部放疗剂量限制的一大因素。其可分为：出现于放疗后早期（lt;6个月）的急性损伤反应，多见放射性肺炎；及6个月甚至数年之后出现的晚期损伤，即放射性肺纤维化。放射性肺纤维化一旦出现多不可逆，故RILI的最佳应对措施在于预防。在一项250例乳腺癌切线野放疗的队列研究中，放疗后3个月症状性放射性肺炎发病率为19%，放疗后12个月症状性肺纤维化发病率为16%，在更长期随访中单纯影像学放射性肺纤维化1级的发生率高达91%；内分泌治疗及全切术式对RILI的发生具有促进作用［4-5］。乳腺癌的多种治疗手段，如化疗、内分泌治疗等，当与放疗相互叠加，可以影响RILI的发生与发展，甚至加重RILI。本文主要总结放疗技术、药物防治及乳腺癌综合治疗手段等方面减轻乳腺癌RILI的研究进展，以期为减轻乳腺癌抗肿瘤治疗过程中所造成的肺损伤及提高患者生存获益提供决策依据和研究方向。

1" 放射治疗方向

在胸部肿瘤放疗中，RILI的出现与放疗技术、照射部位、总照射剂量、分割模式、剂量率、肺的具体剂量体积参数及患者个体差异等因素有关［6-7］。乳腺癌放疗，无论是对乳腺或胸壁，还是对区域淋巴结进行照射，均可以（45～50.4）Gy/（25～28）次的常规分割进行，或者采用（40～42.5）Gy/（15～16）次的大分割；保乳术后推荐的瘤床加量方案，常规分割剂量为（10～16）Gy/（4～8）次，大分割剂量为（8.7～10）Gy/（3～4）次。在一项3 894例乳腺癌辅助放疗的回顾性研究中，含区域淋巴结的放疗、宽切线野、瘤床推量、胸壁照射（相比于乳腺照射）、反向或仰卧位（相比于俯卧位）、常规分割（相比于大分割）、低于2 470 cm3的肺体积均是更高平均肺剂量的独立预测因素［8］。亦有研究指出［9］，大分割放疗相比于常规分割发生放射性肺炎的风险更高。肺作为乳腺癌放疗的危及器官，应主要通过优化放疗技术及执行更严格的剂量体积参数限制，从而降低肺的受照剂量和体积以实现对其保护作用。

1.1" 放射治疗技术

常规三维适形放疗（three dimensional conformal radio-therapy，3DCRT）或野中野3DCRT是目前乳腺癌放疗的标准技术。对于心肺照射剂量高、胸廓形状特殊的患者，调强放疗（intensity-modulated radio-therapy，IMRT）技术优于常规三维适形或野中野技术，有条件的单位可以采用IMRT。具备相应条件的单位也可联合使用基于深吸气条件下的呼吸门控技术或者俯卧位照射技术，以进一步降低心脏和肺的照射剂量。

1.1.1" 调强适形放疗" IMRT与3DCRT相比，使用了现有3DCRT的所有技术，并采用了逆向治疗计划设计模式，可根据临床剂量要求，逆向生成非均匀射束强度，提高了靶区剂量覆盖，改善了靶区剂量分布的适形性、均匀性，且靶区外剂量跌落明显。容积调强（volumetric modulated arc therapy，VMAT）及螺旋断层治疗（helical tomotherapy，HT）是实现IMRT的两种旋转照射形式，较IMRT的多野交角照射更为先进，对放疗加速器的技术要求也更为严苛。VMAT技术在IMRT的基础上，加速器机架在治疗过程中不断旋转，大大缩短了治疗时间。乳腺癌放疗应用VMAT技术亦能降低肺等危及器官剂量［10-11］。HT的治疗方式因模拟CT扫描技术而得名，嵌入式直线加速器在环形机架上可绕治疗床进行360°旋转照射，同时治疗床沿长轴方向步进，尤其适用于较长照射野、多发病灶以及距离重要器官较近部位的放疗。相关研究比较了乳腺癌中HT、VMAT、IMRT及野中野3DCRT放疗技术的应用，HT能最大限度降低心、肺以及冠状动脉的剂量，但延长了射线照射时间［12-13］。在临床实际中，HT技术也因费用昂贵尚未普及，VMAT及IMRT仍是调强技术的主流。

由于IMRT的剂量分布与靶区适形度较常规3DCRT技术有了极大的改善，故IMRT、VMAT对危及器官高剂量照射区的保护作用明显［14-15］；但由于两者有更大的散射和机器跳数，使得危及器官低剂量照射体积明显更高［16-17］。更大体积的正常组织暴露于低剂量射线可提高放疗诱导的第二原发癌风险［18］。Haciislamoglu等［19］对12例左乳癌保乳患者生成野中野3DCRT、IMRT、VMAT三种放疗计划，其中基于野中野3DCRT技术得到的患侧肺、健侧肺及健侧乳腺第二原发癌超额绝对风险（excess absolute risk，EAR）值均最低，无论使用IMRT或VMAT技术，患侧肺第二原发癌风险相似；作者指出，当第二原发癌风险为主要顾虑时，更应倾向于选择3DCRT技术。Fogliata等［20］亦在20例左乳癌保乳患者中比较野中野3DCRT、VMAT-tang、VMAT-full三种计划的EAR值；VMAT-tang计划为VMAT-full计划基础上包含加速器剂量率为0的旋转弧的优化计划。VMAT-tang与3DCRT技术对于肺及乳腺的EAR值无差异，且均小于VMAT-full技术；而3DCRT对于肺、心脏及皮肤的正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）均明显大于两种VMAT技术；故认为VMAT-tang在降低第二原发癌风险上等同于3DCRT技术，且能同时降低NTCP。综合以上研究，在乳腺癌放疗的临床实践中，通过调整并选择恰当的调强技术，执行更严格的肺中高剂量及低剂量体积参数限值，能更好地平衡高剂量区肺的保护及低剂量区的暴露，在降低NTCP的同时不明显增加第二原发癌风险。

1.1.2" 质子放疗" 质子束照射时大部分能量沉积在射程的末端，形成布拉格峰型剂量分布，运用自动化技术控制质子能量释放的方向、部位和射程，可将布拉格峰控制在肿瘤靶区的边界，使肿瘤组织接受的剂量很高，正常组织剂量很小。在乳腺癌质子放疗的相关研究中，将调强质子治疗（intensity modulated-proton therapy，IMPT）与HT、VMAT、IMRT技术相比较，均是质子放疗获得了最低的心、肺、冠状动脉左前降支（left anterior descending artery，LAD）等危及器官剂量，同时明显降低由放疗导致的心脏疾病及肺癌死亡风险，且能保证良好的计划靶区（planning target volume，PTV）剂量覆盖，但缺点是提高了皮肤剂量，昂贵且尚未普及［21-23］。

乳腺癌放疗的肺剂量必将随着照射部位的增多而明显增加。符合内乳区照射指征的患者，大多需同时照射锁骨上下区，是照射范围最广的一类患者；内乳区位于胸廓内动静脉所在处，其照射增加了切线野的切肺深度；故这类患者是临床中肺剂量最高的人群。而一项1994至2015年间发表文献的荟萃分析指出，乳腺癌患者行包含内乳区的区域淋巴结放疗，不仅明显改善无病生存率，且能获得更好的整体存活率［24］。Dasu等［25］证明，质子放疗能在照射内乳区的情况下，即使不使用呼吸门控技术，也能获得6.6 Gy（RBE）这一较低的患侧肺平均剂量［PTV剂量为50 Gy（RBE）/25次］。1例需照射内乳区的左乳癌患者，普通调强放疗计划均不能满足肺剂量参数限值，而IMPT将平均心脏剂量降至仅为0.55 Gy，左肺V20为11%［26］。Austin等［27］通过构建基于治疗花销及治疗后质量调整生命年的计算模型，比较16例患者IMRT及IMPT放疗的花费性价比，其中仅有1例患者IMPT治疗性价比更高，因其IMRT肺剂量及可能的肺癌风险较IMPT明显增高。由于质子放疗昂贵及普及率低的特点，故考虑将其首先应用于心、肺等危及器官高剂量的乳腺癌放疗患者，或需照射内乳区的患者，以提高患者长期生存质量，可能是其未来的发展方向。

1.1.3nbsp; 深吸气屏气技术" 深吸气屏气（deep inspi-ration breath hold，DIBH）技术是通过控制呼吸、改变治疗体位而实现剂量优势的新兴放疗技术，其利用体表光学图像引导放疗系统以及呼吸门控装置实现了体位的监测及可重复性。DIBH可用于左侧乳腺癌放疗以减少心脏剂量，其原理是在DIBH状态下进行定位CT扫描及放射治疗，可使胸廓明显扩张，心脏远离胸壁从而远离靶区。在对左乳癌DIBH与自由呼吸放疗比较的最新研究中，DIBH能明显降低左肺平均剂量、V5、V20等剂量参数，故在肺保护上表现出明显的优势［28-31］；需要注意的是，当体位为俯卧位而非仰卧位时，DIBH状态下的肺剂量参数值均高于自由呼吸［29，32］。关于DIBH降低肺剂量的潜在机制，Oechsner等［33］在对左乳癌的研究中指出，DIBH相比于自由呼吸状态下，肺组织密度减低，虽受照射肺实际体积值增加，但受照射肺体积占全肺体积比降低，受照射肺实际重量及占全肺重量比降低。而对于右侧乳腺放疗，相关研究指出，当照射野包含区域淋巴结时，DIBH状态下的患侧肺剂量参数较自由呼吸明显降低，而当仅照射右侧乳腺，两种状态下的肺剂量无明显差异［34-35］。

虽整体的研究结论支持DIBH降低乳腺癌放疗的肺剂量，尤以左侧乳腺放疗的研究为多，但不乏一些研究得出DIBH对肺保护的阴性结果［8，36］。DIBH技术虽原理简单，但需要筛选出能够配合的患者，且定位及治疗前需要预留呼吸训练时间，其广泛应用必将占用更多的人力物力资源。并非所有患者，在DIBH放疗中均能获得明显的危及器官剂量受益，故寻找患者相关的剂量获益预测指标具有很大的研究价值。Czeremszyńska等［37］在30例左乳癌保乳术后放疗中，将剂量参数与患者个体参数进行相关分析，DIBH相比于自由呼吸放疗状态下的剂量受益（平均心脏剂量差值、心脏V20差值）与BMI、PTV体积、心脏接触距离（胸骨左侧心脏与胸壁接触的最大距离）均呈正相关，与自由呼吸时双肺体积呈负相关。Oechsner等［33］亦通过相关分析得出，自由呼吸时PTV体积越大，左肺在DIBH状态下的剂量受益（平均剂量差值、V20差值等）越小。更多预测DIBH肺剂量受益的患者个体参数有待进一步的研究。而DIBH对肺剂量的改善程度，亦与放疗技术有关。DIBH对适形度更好的IMRT及VMAT技术的心肺剂量降低程度要小于3DCRT技术［38］。

通常情况下，文献中所提到的DIBH为胸式呼吸。有研究者将DIBH细分为胸式呼吸与腹式呼吸，两者具体操作时的差异在于患者呼吸时胸、腹部体表位移的不同，并可被医师肉眼区别。一些研究得出，腹式DIBH较胸式DIBH明显降低肺剂量参数，如平均剂量、V20、V30等，且不增加心脏剂量，体现出对肺的突出保护作用，其原因可能与腹式呼吸时心肺向尾侧移位更显著有关［39-40］。

1.1.4" 俯卧位技术" 保乳术后俯卧位放疗通过减少乳腺与胸壁接触面积，减少照射野内肺体积及肺剂量，尤其适用于大体积或悬垂乳腺。Saini等［41］比较33例pT1-2N0左乳癌行仰卧位自由呼吸、仰卧位DIBH及俯卧位自由呼吸的大分割放疗，俯卧位自由呼吸在明显降低心脏剂量的同时获得了最低的平均左肺剂量，为0.61 Gy。Lai等［42］的一篇系统综述亦证实了俯卧位自由呼吸对患侧肺的剂量学保护作用较仰卧位自由呼吸、仰卧位DIBH有明显优势，且不同方案间的靶区覆盖情况没有差异。Speleers等［23］在左侧乳腺及含内乳的区域淋巴结照射患者中得出，俯卧位较仰卧位既能降低光子放疗肺剂量，又能降低质子放疗肺剂量。Yan等［43］比较34例左侧全乳放疗应用仰卧位DIBH或俯卧位自由呼吸技术，后者将平均肺剂量降至45.2 cGy（Plt;0.000 1），同时将第二原发肺癌的超额死亡率从0.5%降至0%。由此可见，保乳患者俯卧位放疗可能较DIBH具有更大的肺保护作用。而Wang等［44］的研究具体指出了关于俯卧位自由呼吸相比于仰卧位DIBH对危及器官整体的剂量获益的预测因素，包括患侧乳腺的俯卧位与仰卧位乳腺深度比值（gt;1.6）、乳腺深度差异（gt;31 mm）、俯卧位乳腺深度（gt;77 mm）及乳腺体积（gt;282 cm3）。在一些研究中，俯卧位体位被具体分成了俯卧潜水和俯卧爬行姿势，两者的区别在于，前者双臂上举过头，后者将健侧手臂上举而患侧手臂置于体侧。两种姿势相比，俯卧爬行姿势患侧乳腺更向深处下沉并向尾侧移位，故能进一步降低患侧及健侧肺剂量［45］。

1.1.5" 四维计算机断层扫描技术" 肿瘤及危及器官的运动可明显影响胸腹部放疗的精确性和有效性。对于胸腹部肿瘤，呼吸运动对由临床靶区（clinical target volume，CTV）至PTV外扩边界的确定影响较大。四维计算机断层扫描（four-dimensional computed tomography，4DCT）放疗是相对于三维放疗而言的，其实现亦需要以图像引导技术为基础。自由呼吸时一个呼吸周期在4DCT放疗中可分为10期并获得10组CT图像，为了减少在10期勾画靶区的工作量，基于图像的CT值衍生出了最大密度投影（maximal intensity projection，MIP）、平均密度投影（average intensity projection，AIP）、呼吸末期等图像组合方式。现阶段，4DCT放疗技术在临床中主要应用于肺或肝脏肿瘤的体部立体定向放疗，在乳腺癌中的研究及应用较少。Wang等［46］及Guo等［47］分别在17例全乳放疗和20例外照射部分乳腺放疗中，比较基于3DCT及4DCT呼气末和吸气末时相的计划剂量参数。前一研究中，4DCT呼气末时相得到的患侧肺剂量在3DCT及两种4DCT放疗计划中最低，且明显低于4DCT吸气末时相。后一研究中，两种呼吸时相的4DCT计划均明显降低心肺等危及器官放射暴露。两项研究中认为，4DCT较3DCT放疗计划有利于靶区剂量的精确配给，更适用于呼吸节律不规则者。Yan等［48］在7例全乳放疗中证实，4DCT的MIP、AIP放疗计划相比于3DCT，靶区适形指数、均质指数大小无明显差异，但缩小了靶区照射体积，提高了靶区剂量，且同时可改善心肺及健侧乳腺的照射保护。Chau等［49］在15例全乳放疗中比较DIBH及两种基于4DCT的治疗计划（4DCT常规及优化计划），DIBH计划可实现最佳的心脏及其亚结构保护，4DCT优化计划可作为不能耐受DIBH时的备选计划，但多种计划间未显示出肺的剂量差异。以上结果提示，在乳腺癌中应用4DCT放疗较三维放疗具有潜在的肺保护作用，但能最大限度降低肺剂量的计划设计图像选择仍有待进一步研究。

1.2" 剂量限制指标

肺作为危及器官中的“并联组织结构”，其放射性损伤的发生不仅与受照的实际剂量相关，而且与受某一剂量照射的肺体积大小相关，后者在放疗计划中常以Vx（%）表示，即接受≥x Gy剂量的肺体积占肺全部体积的百分比。在大量相关研究中，多项肺剂量参数均对RILI的发生具有一定程度的预测作用。Blom Goldman等［50］对29例辅助放疗患者随访11年，采集胸部CT并进行放疗反应程度评分，患侧肺V20与随访11年CT评分呈正向线性相关（秩相关系数rs=0.57）。Snchez-Nieto等［51］评价66例非肺癌（51例乳腺癌、15例淋巴瘤）放疗后1个月（代表急性期放疗反应）、12个月（代表晚期反应）的多项肺功能指标变化值与肺剂量指标（平均肺剂量、剂量体积指标）的相关性，V20、V40分别与急性期及晚期放疗反应具有最强正相关。Zhou等［52］对109例乳腺癌术后放疗患者中位随访13个月，单变量分析显示患侧肺V5、V10、V15、V20、V25、平均剂量及化疗周期数均与RILI的发生相关，多变量分析显示患侧肺V20为RILI发生的独立预测因素，V20=29.03%为是否发生RILI的界值。Verbanck等［53］对84例乳腺癌放疗后患者随访10年，肺弥散功能的降低程度与肺V20值正相关。Yilmaz等［54］对76例乳腺癌适形放疗后患者进行中位时间49个月的随访，ROC分析得出患侧肺V5gt;41%对放射性肺纤维化的发生具有预测作用，敏感性和特异性分别为64%及86%。Ozgen等［55］对49例乳腺癌患者放疗后随访6个月，ROC分析得出患侧肺V5（临界值45.9%）、V10（临界值29.4%）、V20（临界值23.0%）及平均肺剂量（临界值1 200 cGy）对预测放射性肺炎的发生具有显著作用。

在包括乳腺癌的胸部肿瘤放疗中，临床常用的肺剂量限制指标目前主要有患侧平均肺剂量、V20（患侧及双肺）及V5（患侧及健侧肺）。上述3项指标侧重不同，其联合应用有助于更全面地优化肺的受照剂量，降低放疗副损伤。RILI的发生虽受患者自身及治疗的多因素影响，但就放疗本身而言，将各项剂量限制指标降至最低，是最小化RILI的直接途径。

一些研究得出，患者个体解剖信息对放疗肺剂量具有预测作用。Kundrt等［56］对128例全乳照射者设计不同的切线野3DCRT计划，得到的同侧肺平均剂量值在3～11 Gy，这一肺剂量的变化受患者左右侧、治疗机构、治疗计划等因素的影响较小，而患者间解剖的差异为主要影响因素。建立各项肺剂量参数的预测公式模型，其中仅中心肺距离可将同侧肺平均剂量值的变化范围解释约40%，中心肺距离、中腔肺宽度、最大心脏距离三者联合能将这一变化范围解释约60%，且三者联合亦能将同侧肺V40、V30、V20等中高剂量区参数的变化范围很好地解释。Ma等［57］利用人工智能对乳腺癌放疗患者的CT图像进行深度学习，将患者的肺受照解剖特征数值化，这一组数值与患侧肺V20剂量呈显著正相关。该深度学习模型有望对患者RILI风险进行治疗前预测。

2" 药物防治方向

放疗过程中能起到肺保护作用的药物，主要来源于以下4类：在放疗暴露前应用的放射保护剂，放疗过程中或在放射毒性出现之前应用的放射缓和剂，在放射毒性出现之后的治疗药物，临床前模型中的有效药物［58］。氨磷汀作为放射保护剂，可通过消除超氧化物歧化酶2及降低正常组织氧浓度从而减轻放疗诱导的DNA受损［59］。多项随机对照研究显示，氨磷汀有利于减轻RILI及放疗诱导的口腔干燥和食管炎［60］。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）可通过减轻大鼠放疗暴露后肺内胶原沉积来减轻放射性肺纤维化［61］。多项回顾性研究亦证明，服用ACEI可使肺部立体定向放射治疗患者放射性肺炎发生率降低［62-63］。在一项随机对照研究中，接受肺根治性放疗的患者，若服用赖诺普利可使RILI相关的咳嗽、气短症状发生率明显降低［64］。乌司他汀是一种尿胰蛋白酶抑制剂，可降低C57BL/6小鼠放疗暴露后肺组织的炎症因子TNF-α、IL-6及纤维化相关因子TGF-β1的水平；通过放疗前预处理可减轻RILI［65-66］。阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，Tang等［67］在C57BL/6小鼠单次16 Gy照射后给予不同剂量的阿奇霉素，高剂量组明显下调细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）及α1-Ⅰ型胶原（α-1 type Ⅰ collagen，Col1α1），从而调节炎症及纤维化过程，减轻RILI。肺的辐射暴露伴有IL-4及其受体和氧化酶基因双氧化酶2（dual oxidase 2，DUOX2）表达上调，而二甲双胍可在肺高剂量暴露时下调IL-4/DUOX2途径并减轻肺部病理反应［68］。吡非尼酮和尼达尼布是两种用于治疗特发性肺纤维化的药物。在C57BL/6小鼠胸部放疗模型中，吡非尼酮可通过减轻M2巨噬细胞浸润及抑制TGF-β1/Smad3信号途径逆转胶原沉积及肺纤维化［69］。现国内有相关的随机对照Ⅱ期临床研究正在进行，检验吡非尼酮的服用对食管癌同步放化疗后RILI发生的影响［70］。另一项Ⅱ期临床研究证实，对于二级及以上放射性肺炎患者，将尼达尼布加入标准的8周泼尼松逐渐减量治疗模式，能明显改善肺炎控制率［71］。RILI的临床治疗手段仍以糖皮质激素为主，但大剂量激素的长期应用带来诸多不良反应，仍有待更广泛的临床研究及疗效随访以拓宽RILI的治疗选择。

3" 综合治疗手段

乳腺癌辅助放疗患者中，尤其全切患者，多已行新辅助或辅助化疗；激素受体阳性患者辅助内分泌治疗可与放疗同时或在放疗后序贯进行。AC-T（A：蒽环类，C：环磷酰胺，T：紫杉类）为高危乳腺癌患者常用的辅助化疗方案。Snchez-Nieto等［51］随访51例乳腺癌放疗患者，放疗前进行AC方案化疗明显加重放疗1年后肺功能指标中肺总量的受损。Yu等［72］比较放疗前4周期紫杉醇序贯4周期FAC（F：5-氟尿嘧啶）化疗与放疗前8周期FAC化疗两组患者，前者放疗后出现肺CT改变者较后者明显增多，但两组间放射性肺炎发生率无明显差异。亦有紫杉醇化疗后迅速出现间质性肺炎的案例报道［73］。早期的研究显示，放疗同时服用他莫昔芬内分泌治疗增加肺纤维化发生率［74］。在Wistar大鼠模型中，放疗联合阿那曲唑内分泌治疗较单纯放疗明显降低肺内TGF-β1、Smad3、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、丙二醛、IL-1β、IL-6、一氧化氮因子水平，故阿那曲唑联合放疗可能通过TGF-β/Smad3及TGF-β/PDGF途径减轻放疗诱导的肺毒性［75］。Altinok等［76］亦在Wistar白化大鼠模型中证实，放疗联合他莫昔芬较单纯放疗提高肺纤维化程度；而放疗联合芳香化酶抑制剂内分泌治疗（来曲唑或阿那曲唑或依西美坦）的肺纤维化程度明显低于单纯放疗或放疗联合他莫昔芬组，且与基线组（未放疗、无内分泌治疗）肺纤维化程度无明显差异。日本近年的一项全国性研究显示，放疗同时或序贯内分泌治疗，无论是他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，严重肺并发症（如需要住院的放射性肺炎、重症监护等）的发生率无明显差异［77］。乳腺癌治疗过程中的多种化疗及内分泌治疗药物，可加重或减轻RILI的发生风险或严重程度，更多的随访性研究有利于明确肺损伤的治疗相关因素，便于今后对乳腺癌患者抗肿瘤治疗过程的肺保护提出个体化的干预意见。

4" 展望

乳腺癌放疗后严重RILI发生率较之其他胸部肿瘤并不高，但乳腺癌患者生存期长，故进一步限制抗肿瘤治疗过程中的肺损伤相关因素，加强放疗过程中的肺保护，一直是临床研究的热点。期待更多的随访性研究结果，有助于未来在临床中能对乳腺癌患者提出个体化的肺损伤预测及保护建议。

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［收稿日期］" 2023-12-20" ［编辑］" 何承志