基于网络药理学探讨五味消毒饮治疗乳腺癌的活性成分及作用机制

刘欣遥

【摘要】  目的  探讨五味消毒饮治疗乳腺癌的潜在活性成分及作用机制。方法 利用TCMSP数据库和DrugBank数据库检索五味消毒饮的相关化学成分及作用靶点，通过GeneCards数据库和OMIM数据库查找与乳腺癌相关的靶点，在VENNY 2.1在线平台筛选交集基因，运用String 12.0构建蛋白互做网络（PPI），使用DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析，并以Autodock Vina验证靶点结合能力。结果  数据库检索得到五味消毒饮40个潜在有效成分，374个目标靶点基因，799个乳腺癌相关靶点，分析得出137个潜在靶点基因，构建PPI网络图得出五味消毒饮治疗乳腺癌的9个关键基因和5个关键化学成分。GO富集结果显示其生物学过程主要为参与激酶活性调节、RNA聚合酶Ⅱ转录因子活性调节、转录激活因子的结合等，KEGG通路富集结果显示144条相关通路主要涉及内分泌抵抗信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路、ErbB信号通路、催乳素信号通路、VEGF信号通路等。分子对接模拟结果表明关键活性成分与核心靶点蛋白均有较强的结合能力。结论  五味消毒饮治疗乳腺癌主要通过槲皮素、木犀草素、山奈酚、岩藻黄质和β-谷甾醇等活性成分影响了TP53、STAT3、AKT1、ESR1等乳腺癌靶基因和144条相关信号通路。该方在乳腺癌治疗过程中具有多成分、多途径、多靶点、多机制的特点，为后续开发利用提供了新的思路。

【关键词】  五味消毒饮；网络药理学；乳腺癌；中药名方

中图分类号  R273   文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2024）13--06

Based on network pharmacology， the active ingredients and mechanism of action of WuWeiXiaoDuYin in the treatment of breast cancer were discussed  Liu Xinyao.Tianjin First Central Hospital， Tianjin 300192， China

【Abstract】  Objective  To explore the potential active ingredients and mechanism of WuWeiXiaoDuYin in the treatment of breast cancer. Methods  TCMSP database and DrugBank database were used to retrieve the related chemical components and targets of WuWeiXiaoDuYin， GeneCards database and OMIM database were used to find the targets related to breast cancer， the intersection genes were screened on the VENNY 2.1 online platform， String 12.0 was used to construct an egg white interaction network （PPI）， DAVID database was used to carry out GO and KEGG enrichment analysis， and Autodock Vina was used to verify the target binding ability. Results  40 potential active ingredients， 374 target genes and 799 breast cancer related targets of WuWeiXiaoDuYin were obtained through database retrieval and analysis， 137 potential target genes were obtained through analysis， and 9 key genes and 5 key chemical components of WuWeiXiaoDuYin in the treatment of breast cancer were obtained by constructing PPI network map. The GO enrichment results showed that its biological processes mainly involve kinase activity regulation， RNA polymerase II transcription factor activity regulation， and transcription activator binding. The KEGG pathway enrichment showed that 144 related pathways mainly involve endocrine resistance pathway， IL-17 pathway， ErbB pathway， prolactin pathway， VEGF pathway， etc. The molecular docking simulation results indicate that the key active ingredients have strong binding ability with core target proteins. Conclusion  WuWeiXiaoDuYin mainly affects TP53， STAT3， AKT1， ESR1 and other breast cancer target genes and 144 related signal pathways in the treatment of breast cancer through active ingredients such as quercetin， luteolin， and kaempferol. This prescription has the characteristics of multi-component， multi-channel， multi target and multi mechanism in the treatment of breast cancer， which provides a new idea for subsequent development and utilization.

【Key words】  WuWeiXiaoDuYin; Network Pharmacology; Breast Cancer; Traditional Chinese Medicine Formulas

癌症是一种威胁人类生命健康的重大难治性疾病，根据美国癌症学会（American Cancer Society， ACS）预测，到2030年全球癌症死亡人数将上升至2170万[1]。在我国，肺癌在恶性肿瘤发病率中居于首位，乳腺癌、胃癌和结直肠癌的致死率也正在逐步上升[2]。乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，已经成为全球最常诊断的病症[3]。根据癌症统计数据显示，2020年，全球新增226万例乳腺癌确诊病例，占2020年新发癌症病例的11.7%[4]。目前乳腺癌的一线治疗仍以手术与化疗为主，但单组分化疗药物易产生的耐药性以及难以预见的不良反应使得预后不佳，因此高效能、低毒性、多组分的中药方剂引起了临床医生和药学家的注意。

五味消毒饮出自《医宗金鉴》，有清热解毒，消散疔疮之功效。已有五味消毒饮治疗晚期肺癌、鼻咽癌，预防治疗人乳头瘤病毒感染的文献报道[5-7]，在膀胱癌、肝癌等术后护理中也具有良好的价值[8-9]，因此该方有巨大的深入研究价值。通过利用网络药理学预测五味消毒饮抗乳腺癌有效成分与潜在靶点及作用通路，并以分子对接模拟进行验证，为五味消毒饮等中药名方的进一步开发与利用提供参考。

1  资料与方法

1.1  五味消毒饮的成分及靶点筛选

五味消毒饮由野菊花、紫花地丁、紫背天葵子、蒲公英和金银花五味中药构成。利用TCMSP数据库（https：//tcmsp.91medicine.cn/）检索这五味中药的化学成分。设定化学成分的生物利用度（OB）≥30%，类药性指数（DL）≥0.18，筛选出符合要求的化学成分。通过TCMSP和DrugBank数据库（https：//go.drugbank.com/）检索符合要求化学成分的所有靶点，将靶点数据上传至UniPort数据库（https：//www.uniprot.org/），设定物种为“human”，把靶点转换为基因的SYMBOL格式。

1.2  乳腺癌相关靶点的收集

在GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）和OMIM数据库（https：//www.omim.org/org/）中查找与乳腺癌相关的靶点并将基因转换为SYMBOL格式。

1.3  五味消毒饮与乳腺癌靶点交集

将1.1中得到的五味中药的靶点进行合并并删除重复值。在VENNY 2.1在线平台（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）中分别输入五味消毒饮和乳腺癌的靶点基因，筛选二者的交集基因，并以韦恩图的形式展示。

1.4  蛋白互做网络（PPI）分析

将1.3中的交集基因导入String 12.0数据库，使用“Multiple proteins”模块进行分析，设定“Organisms”处为“Homo sapiens”，以minimum required interaction score≥0.900为筛选标准，导出交集基因的PPI图。在Cytoscape 3.10.1中对PPI图作进一步分析，根据靶点的作用强度（Degree）得出关键靶标。

1.5  构建“中药-活性成分-靶点”网络图

根据1.3中的交集基因反向筛选对应的中药化学成分，将中药、化学成分及共同靶点基因等数据导入Cytoscape 3.10.1，构建“中药-活性成分-靶点”网络图。

1.6  GO富集分析与KEGG通路富集分析

为了对1.3中的交集基因的功能和通路进行注释，使用DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）的功能注释模块进行GO和KEGG富集分析，P<0.05的GO和KEGG被认为显著富集。利用微生信在线平台（https：//www.bioinformatics.com.cn/）绘制富集结果。

1.7  分子对接验证

从Pubchem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中下载核心靶点活性成分的SDF格式，导入Chemdraw 3D中，利用MM2模块对活性成分进行能量最小化，获得能量最低的优势构象并保存为.pdb文件。使用Autodock Vina[10]对活性成分进行加氢、加电荷、检测配体的root、进行可旋转键的搜寻与定义，并保存为.pdbqt文件。从PDB数据库（https：//www.rcsb.org/）中下载核心靶点蛋白的三维结构，利用Autodock Vina对蛋白进行去水分子、加氢、计算电荷，将其定义为受体并保存为.pdbqt文件。使用Autodock Vina软件将配体与受体进行对接，并用PyMOL 3.0软件进行可视化。

2  结果

2.1  五味消毒饮的成分及靶点筛选

在TCMSP数据库中以OB≥30%及DL≥0.18为标准筛选得到五味消毒饮有40个化学成分（野菊花9个、紫花地丁1个、紫背天葵子7个、蒲公英6个、金银花17个）。

通过TCMSP和DrugBank数据库检索符合要求化学成分的所有靶点，并通过UniPort规范基因名后，得到野菊花的作用靶点基因197个，紫花地丁的作用靶点基因3个，紫背天葵子的作用靶点基因18个，蒲公英的作用靶点基因357个，金银花的作用靶点218个，将上述靶点数据合并并删除重复值后共得到374个靶点基因。

2.2  乳腺癌相关靶点的收集及五味消毒饮与乳腺癌靶点交集预测

在GeneCards和OMIM数据库一共检索到935个乳腺癌相关靶点，经过去重后得到799个乳腺癌相关靶点。将2.1中374个活性成分对应的靶点与799个乳腺癌相关靶点输入至VENNY 2.1平台，共获得137个交集靶点，如图1。

2.3  药物-疾病靶点蛋白相互作用网络构建

将137个中药疾病共有靶点基因导入String平台，选定“Homo sapiens”，构建PPI网络图。将PPI网络数据导入Cytoscape 3.10.1，通过该软件设置节点的大小及颜色随Degree数值大小变化而构建PPI网络图（得出92个节点，603条边），如图2。Degree越高代表该靶点对治疗乳腺癌的关系越密切，由此推测， 细胞肿瘤抗原p53（TP53）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、蛋白激酶B （AKT1）、肉瘤基因（SRC）、人雌激素受体（ESR1）、JUN重组蛋白（JUN）、热休克蛋白90（HSP90AA1）、表皮生长因子受体（EGFR）、磷酸肌醇-3-激酶（PIK3CA）等相关基因对五味消毒饮治疗乳腺癌至关重要。

2.4  “中药-活性成分-靶点”网络构建结果

为了展示中药、活性成分及作用靶点之间的相互作用关系，将1.3中的数据导入Cytoscape 3.10.1，如图3所示，该网络有266个节点，845条边，其中节点表示中药、活性成分及靶点基因，边表示“中药-活性成分”“活性成分-靶点基因”之间的关系，节点的大小根据节点Degree值的大小而变化。利用Network Analyzer进行网络拓扑分析，依据节点Degree值排序，前5名的药物活性成分分别为槲皮素（CAS：117-39-5）、木犀草素（CAS：491-70-3）、山奈酚（CAS：520-18-3）、岩藻黄质（CAS：3351-86-8）和β-谷甾醇（64997-52-0），以上活性成分可能是五味消毒饮治疗乳腺癌的关键活性成分。

2.5  GO和KEGG富集分析结果

将1.3中的交集基因上传至DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析，显著性水平设为P<0.05，共得到297个GO富集结果条目，其中生物过程（BP）为188条，分子功能（MF）为79条，细胞组分（CC）为31条。以P值为指标，对各组进行筛选，选择BP、MF、CC排名前10位的条目，结果如图4所示。由图4可知，其生物学过程主要为参与激酶活性调节、RNA聚合酶II转录因子活性调节、转录激活因子的结合等，主要发生在细胞质膜、核质、胞质等部位，分子功能为主要参与蛋白质磷酸化、RNA聚合酶II启动子转录的调控、激酶活性调节等。

KEGG通路富集结果显示，共筛选得到144条相关通路，主要涉及内分泌抵抗信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路、酪氨酸激酶受体（ErbB）信号通路、催乳素信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路等，根据P值筛选前20个条目并绘制气泡图，结果如图5所示。

2.6  分子对接

将中药疾病共同靶点所对应的中药活性成分按照Degree度值排序，选择前5的中药活性成分（槲皮素、木犀草素、山奈酚、岩藻黄质和β-谷甾醇）与核心靶点度值前5名的基因（TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1）分别进行分子对接，并获取最低结合能，通常认为配体和受体结合能数值越低，其结合能力越强，评估结合性良好一般以结合能＜-1.2 kcal/mol为标准。本研究中五味消毒饮的关键活性成分与TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1的结合能均小于-1.2 kcal/mol，说明关键中药活性成分与核心靶点蛋白有较强的结合能力，见图6，根据结合能选取结合最好的四组进行对接模式分析作图，如图7所示。

3  讨论

乳腺癌已经是导致女性死亡的主要原因之一，居于所有女性恶性肿瘤发病率和致死率的首位。近年来，由于饮食、生活环境、孕龄和其他未知因素的变化，其发病率仍处于逐年上升的趋势。大约6%～10%的乳腺癌患者在初诊时患有转移性乳腺癌，20%～30%的晚期乳腺癌患者会发生转移并导致不良预后。五味消毒饮主治疔疮初起，发热恶寒，以及痈疡疖肿，红肿热痛，舌红苔黄。临床常用于治疗急性乳腺炎、蜂窝组织炎等外科急性感染，急性泌尿系感染、胆囊炎、肺炎、流行性乙型脑炎等性传染病具有热毒证候者。有证据表明五味消毒饮能够下调白介素水平[11]，白介素家族与炎症密切相关，随着近年来分子生物学深入研究，发现白介素家族也影响着乳腺癌的发生发展[12-13]。因此，以全局视角系统完整地研究五味消毒饮与乳腺癌间的联系具有一定的临床价值。本研究运用网络药理学的方法对五味消毒饮治疗乳腺癌的潜在活性成分及靶点进行挖掘，探讨其可能的作用机制，并采用分子对接的方法进行验证。

PPI网络分析发现，TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1等可能是五味消毒饮治疗乳腺癌的核心靶点。TP53是一种抑癌基因，被称为“基因组的守护者”，它控制着肿瘤生长过程中的细胞周期、DNA复制和细胞分裂[14]。在乳腺癌中，TP53是最常见的突变基因，其突变率在30%～35%[15]。突变型TP53基因会使其抑癌特性丧失，促进肿瘤细胞的增殖及转移，使肿瘤细胞产生耐药性[16]。STAT3是信号转导和转录激活子，在细胞增殖、分化及凋亡过程中发挥重要作用。在乳腺癌中，STAT3可以被多种细胞因子过度激活，导致乳腺癌干细胞富集，进而产生更具有侵袭性的乳腺癌表型[17]。AKT1是PI3K-Akt信号通路的下游蛋白，参与乳腺癌等多种上皮细胞癌的发生发展[18]。SRC基因是哺乳动物中发现的第一个原癌基因，该基因在促进乳腺癌、肺癌等诸多肿瘤的发生、进展和恶化中起着重要的作用[19]。有研究表明，SRC通过磷酸化LIPIN-1基因加速乳腺癌细胞生长，促进小鼠模型中乳腺癌的生长和转移[20]。ESR1突变可以导致乳腺癌细胞产生耐药性，其通过激活IGF-1R/IRS-1/Akt通路，或与辅助激活/抑制因子结合情况的改变而使雌激素受体活性增强，从而显示出对化疗药物治疗的耐药性[21]。

“中药-活性成分-靶点”网络分析结果表明，槲皮素、木犀草素、山奈酚、岩藻黄质和β-谷甾醇等可能是五味消毒饮发挥抑制乳腺癌作用的关键活性成分。研究表明，槲皮素有抗炎、抗氧化、抗病毒、调节免疫、调节血脂、抗肿瘤等活性[22]，也可以通过下调PI3K、Akt蛋白表达抑制糖酵解从而促进胰腺癌细胞的凋亡[23]。木犀草素具有抗肿瘤的作用，其作用机制包括抑制肿瘤血管的生成[24]、调节细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞迁移[25]。山奈酚具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、镇痛等作用，其通过诱导细胞凋亡，调节细胞周期，抑制新生血管生成和肿瘤转移等作用抑制肿瘤细胞增殖和侵袭，并可通过调节氧化应激反应和抑制炎性因子发挥抗肿瘤作用[26]。岩藻黄质属于天然胡萝卜素，对皮肤癌、结肠癌、前列腺癌和肝癌等多种恶性肿瘤有明显的抑制作用[27]。β-谷甾醇也对肿瘤有抑制作用，它可以抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤细胞的免疫功能[28]。

GO功能富集结果显示，五味消毒饮主要通过激酶活性调节、RNA聚合酶II转录因子活性调节、转录激活因子的结合等生物学过程发挥抗乳腺癌的作用。KEGG通路富集结果显示，五味消毒饮治疗乳腺癌与内分泌抵抗信号通路、IL-17信号通路、ErbB信号通路、催乳素信号通路、VEGF信号通路等密切相关。内分泌治疗已经成为激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段，随着治疗的进行，肿瘤细胞会对内分泌治疗药物出现耐药性即内分泌抵抗[29]。有研究表明，IL-17在乳腺癌中高表达，其可以使COX-2表达增加，引起组织增生，促进血管生成，及炎症介质的过度表达，抑制肿瘤相关的免疫应答，促进肿瘤生长[30]。ErbB家族中的ErbB2基因可以直接自体形成二聚体或异二聚体，可以活化受体酪氨酸激酶，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭转移[31]。催乳素信号通路与乳腺癌密切相关，该通路中的催乳素与催乳素受体结合后发挥作用，通过抑制细胞的凋亡和缩短细胞周期的方式促进肿瘤的发生和发展[32]。VEGF可以促进肿瘤细胞分泌信号分子，从而诱导正常细胞形成新的血管，为肿瘤提供氧气和营养物质，促进肿瘤的生长、增殖和迁移[33]。

分子对接结果显示，关键活性成分与核心靶点之间有良好的结合能力，提示五味消毒饮可能通过TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1等靶点发挥抗乳腺癌作用。

综上所述，本研究通过网络药理学和分子对接的方法初步证明了五味消毒饮可能通过槲皮素、木犀草素、山奈酚、岩藻黄质、β-谷甾醇等活性成分，作用于TP53、STAT3、AKT3.1、SRC、ESR1等靶点，调节分泌抵抗信号通路、IL-17信号通路、ErbB信号通路、催乳素信号通路、VEGF信号通路，进而抑制肿瘤的血管生成、增强肿瘤免疫浸润、促进肿瘤凋亡、抑制乳腺肿瘤的生长、增殖和迁移侵袭。这一过程体现了多成分、多靶点、多途径的治疗特点，为后续研究及临床应用提供了参考价值。

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[2024-06-21收稿]