放射性自主神经病变研究进展

王斐然 陈虹宇 庞得全

*基金项目：河北省医学科学研究项目课题（20240574）

【摘要】 放射性自主神经病变是指肿瘤患者在接受放射治疗后出现的一系列自主神经损伤相关症状，如疲劳、头晕、恶心、低血压、静息心率异常等。因自主神经病变症状大多为非特异性的，未能引起临床医师注意，但病变已严重影响患者的生活质量，需要引起重视，故本文对放射治疗后出现的自主神经病变进行综述，目的在于阐明机制，了解影响因素，提供干预措施。

【关键词】 放射治疗 胸部恶性肿瘤 自主神经病变 心率变异性

Research Progress of Radiological Autonomic Neuropathy/WANG Feiran， CHEN Hongyu， PANG Dequan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -179

[Abstract] Radiological autonomic neuropathy refers to a series of symptoms related to autonomic nerve injury in tumor patients after radiotherapy， such as fatigue， dizziness， nausea， hypotension and abnormal resting heart rate. Because most of the symptoms of autonomic neuropathy are non-specific， they have not attracted the attention of clinicians， but the lesions have seriously affected the quality of life of patients， and should be paid attention to. Therefore， this paper reviews the autonomic neuropathy after radiotherapy， aiming at clarifying the mechanism， understanding the influencing factors and providing intervention measures.

[Key words] Radiotherapy Malignant tumor of the chest Autonomic neuropathy Heart rate variability

First-author's address： Department of Radiotherapy， North China University of Science and Technology Affiliated Hospital， Tangshan 063000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.041

据全球癌症统计2020年版数据显示，全球新发肿瘤病例数约为1 930万，接受胸部放射治疗（radiotherapy，RT）的常见恶性肿瘤肺癌、乳腺癌（女性）、食管癌分别占11.4%、11.7%、3.1%，合计约占1/4。RT是局部晚期不可手术恶性肿瘤的一种重要的治疗手段，52%～70%的患者在肿瘤治疗期间需要接受RT。根据世界卫生组织统计发现，大约45%的肿瘤可以达到治愈，其中大约有18%的恶性肿瘤患者可以通过RT达到根治。RT提高了恶性肿瘤患者的生存率，但同时也会出现一些放疗反应，大多为Ⅰ、Ⅱ级，对症处理即可，只有少数患者会出现Ⅲ级及以上的不良反应。胸部RT与自主神经功能障碍有关。美国临床肿瘤学会和美国心脏病学学会针对霍奇金淋巴瘤患者心血管状况的研究中，接受过套细胞辐射的患者约27%在运动后血压变化或心率反应迟钝，提示自主神经功能障碍；与对照组相比，接受RT患者自主神经功能障碍患病率及相关死亡率更高，在应激后静息性心动过速和心率异常恢复更为常见，OR分别为3.96[95%CI（2.52，6.23）]和5.32[95%CI（2.94，9.65）]，提示自主神经功能障碍的存在与全因死亡率的增加有关[1]。因此，深入研究RT所致自主神经病变的机制、影响因素、临床表现，积极寻找有效的防治措施，有助于改善肿瘤RT患者的生存预后，减少非肿瘤性因素导致的死亡风险。

1 自主神经损伤的机制

1.1 心理压力的介导

在RT后，疲劳程度较重的乳腺癌患者与疲劳程度较轻的患者相比，其去甲肾上腺素水平显著升高，心率变异性（HRV）显著降低。超过30%的乳腺癌幸存者有癌症相关的疲劳。与没有抑郁症的乳腺癌患者相比，患有抑郁症的乳腺癌患者更有可能表现出自主神经功能障碍。综上所述，导致疲劳和抑郁的心理压力在乳腺癌患者中很常见，每种压力都有共同的途径，均涉及自主神经功能障碍的发展。这可能是因为慢性心理压力的下游效应包括疲劳和抑郁，与交感神经-肾上腺髓质（肾上腺素和去甲肾上腺素）轴的分泌调节有关，严重影响患者的正常社交活动。

1.2 昼夜节律-睡眠

肿瘤患者的睡眠-觉醒周期通常受到干扰，严重睡眠障碍的发生率是普通人群的2～3倍。在拉瓦尔大学肿瘤研究中心最近的关于失眠与肿瘤自然病程的研究中，对962例处于围手术期（T1）的非转移性癌症患者进行了研究，随访时间超过18个月，在T1时，31%的患者有失眠症状，定义为抱怨睡眠困难，每周有1～2晚需要服用催眠药物，而28%的患者有更严重的失眠综合征。在随访的18个月时间里，所有类型肿瘤患者在整个治疗过程中，睡眠质量明显受损并持续存在。这可能与交感神经和副交感神经活动随着睡眠和觉醒周期变化而变化有关，睡眠和觉醒障碍可能会影响交感神经的活动和时间，引发自主神经功能障碍。

1.3 体重增加/代谢紊乱

洛克菲勒大学人类行为与新陈代谢实验室已经证明体重较基线体重增加10%与交感神经激活有关，体重减轻约4 kg证实与副交感神经活动的增强及心率恢复的改善有关。体重变化和自主神经功能之间存在很强的相关性。这可能是因为慢性交感神经激活是体重增加和心血管疾病风险增加之间的潜在机制[2]。

1.4 手术应激的影响

江苏省中医院Cheng等[3]应用HRV分析监测胃癌围手术期患者的应激和自主神经功能障碍的试验发现：HRV监测显示术后早期HRV参数下降，提示术后应激会使HRV降低，自主神经调节功能出现障碍。

2 自主神经损伤的影响因素

2.1 辐射相关危险因素

（1）照射位置：英国牛津大学纳菲尔德人口健康系医学研究理事会关于乳腺癌接受RT患者的荟萃分析提示与接受右侧RT的乳腺癌患者相比，左侧RT患者出现自主神经紊乱症状的可能性更大，心源性死亡风险比为1.22[95%CI（1.08，1.37）][4]。该研究证实接受胸部RT的肿瘤患者左侧照射比右侧照射出现自主神经病变的可能性更大，原因在于心脏位于左侧，RT会损伤心脏表面的自主神经。（2）累积辐射总剂量：德克萨斯大学健康科学中心针对接受RT的霍奇金淋巴瘤患者的回顾性分析显示，辐射总剂量>30 Gy，发生自主神经病变的可能性增大，心源性死亡的风险是普通人群的3.5倍[1]。总剂量越大，出现自主神经病变的可能性越大。（3）平均心脏剂量：北卡罗来纳大学医院对6项试验的汇总分析发现，出现症状性心脏毒性的非小细胞肺癌患者接受的平均心脏剂量为20.4 Gy，相比之下，未发生心脏毒性患者的平均剂量为10.0 Gy。平均剂量<10 Gy，两年内心血管不良事件发生率为4%，10～20 Gy为7%，>20 Gy为21%[5]。平均剂量越大，出现病变的可能性越大。（4）屏蔽不足或缺失：近年来，心脏屏蔽技术得到了进一步发展。最初的方法是通过阻塞冠状动脉来限制RT对心脏的剂量，随后又出现了一些新的心脏保护技术，如深吸气屏气技术和使用多叶准直器的调强RT。这些技术都能够有效地避免对心脏造成伤害[1]。（5）影像技术的联合应用：河北一洲肿瘤医院放疗科基于多模态核磁共振成像脑胶质瘤术后调强适形RT对患者自主神经反应的影响的研究发现，多模态核磁共振成像联合调强适形RT应用于脑胶质瘤患者，可以使RT过程中产生的放电波动相对较小，一定程度上保证患者的自主神经稳定性，使患者自主神经反应更敏感，缓解患者的紧张情绪，从而改善患者睡眠质量[6]。

2.2 患者相关的危险因素

（1）RT时的年龄较小：埃里默大学医学院在对2 524例接受霍奇金淋巴瘤治疗的荷兰患者的回顾性研究中，发现25岁以下的患者心血管事件的风险增加了4.6～7.5倍[7]。（2）心血管危险因素（如糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病家族史及已知的心血管疾病）：慕尼黑大学医院对210例左侧乳腺癌患者进行研究，探讨心血管疾病相关危险因素对RT后心脏自主神经功能的影响，观察到一组非糖尿病队列（n=200）的平均初始风险为3.11%～3.58%，糖尿病患者队列的风险为8%～9%[8]。（3）肥胖：体重指数（BMI）每增加1 kg/m2，心源性死亡的风险增加5%[9]。（4）吸烟：吸烟患者在接受RT后心血管不良事件的发生率提高了3倍。（5）运动减少：韩国延世大学癌症中心针对韩国人群乳腺癌的研究中，敏感性和亚组分析证实如果乳腺癌患者不运动（风险比2.74，95%CI：1.27～5.91）或有残疾（风险比21.9，95%CI：2.50～191.6），发生心血管不良事件的可能性更大[10]。（6）伴随化疗如蒽环类：英国医学研究事务所的随机对照实验荟萃分析提示与非蒽环类药物方案相比，蒽环类药物临床心脏毒性风险增加了5.43倍，亚临床心脏毒性增加了6.25倍，心脏死亡风险增加了4.94倍[11]。

3 自主神经病变评估方法

HRV是指逐次心跳周期差异的变化情况，它含有神经体液因素对心血管系统调节的信息，反映心脏自主神经对窦房结作用频率的控制，从而对心血管等疾病的病情及预防起到一个提示作用，是预测心脏性猝死和心律失常性事件的重要指标。目前HRV已经成为评价自主神经功能最常用的无创方法之一。HRV的研究指标包括时域分析、频域分析、频谱分析、几何分析和非线性分析等，而时域分析、频域分析是临床最常用的指标。时域分析反映自主神经系统对心率的调节作用，同时反映心脏迷走神经活性。频域分析法包括的参数主要有低频功率（LF）、高频功率（HF）及两者的比值，其中LF主要受交感神经的调节，用来评估压力反射敏感性，反映了自主神经对于窦房结的复合调节作用；LF/HF值常被用来评估交感神经与迷走神经之间的平衡状态[12]。

4 自主神经病变干预措施

4.1 增加运动

浙江师范大学关于训练者和无训练者的心脏自主神经功能及其对中等强度有氧运动的反应特征的研究发现，长期有氧运动可能有助于改善年轻男性安静状态及运动和运动之后恢复期的交感神经和迷走神经活性[13]。这可能是因为运动能够同时影响心肺和骨骼肌的氧气消耗，这两者都是交感神经活动的重要调节因子[14]。

4.2 改善睡眠

斯坦福大学医学院精神病学和行为科学系关于活动记录仪检测睡眠中断作为晚期乳腺癌妇女生存的预测因子的研究中证实睡眠质量是晚期乳腺癌患者生存的一个预测指标。更好的睡眠效率和更少的睡眠中断是晚期乳腺癌妇女重要的独立预后因素。在严重睡眠中断的女性中，睡眠质量提高10%可能会使生存时间增加32%[15]。未经治疗的睡眠障碍会增加肿瘤患者的疲劳、体重增加和心理困扰三者之间的恶性循环。在这些情况下，建议睡眠医学专家进行专业的睡眠研究。睡眠干预的有效性，如认知行为疗法、改变睡眠模式已经得到证实，瑜伽疗法也被证明对肿瘤患者的睡眠模式有积极影响[16]。

4.3 扩大减压干预措施的影响

如瑜伽、正念冥想、音乐疗法和其他帮助患者恢复放松状态的综合或补充疗法，可作为减少心理社会压力、减轻症状和改善肿瘤患者心脏自主神经功能的一种方式[17-19]。

4.4 应用HRV生物反馈

国家体育总局体育科学研究所关于HRV生物反馈调节自主神经系统的机制及应用的研究发现，HRV生物反馈是以心血管系统的共振特性为基础，采用共振频率下的深慢呼吸方式，使得心血管系统产生有节奏的高幅度振荡，从而刺激和锻炼自主神经反射及压力反射的一种呼吸训练方式。共振可以改善交感和副交感系统反射的调节功能，使得两个系统的相互作用更平衡，从而减轻机体自主神经功能紊乱的情况[20]。

4.5 其他

非药物策略包括充分的水合作用，增加盐的摄入，避免增加核心体温导致血管舒张的活动，使用压缩袜和抬头睡姿。如果改变生活方式无效，可以考虑开始使用药物。上海中医药大学关于中医辨证治疗早期帕金森病自主神经功能障碍的临床研究发现，以平颤方为基础的中药治疗能同时改善患者自主神经功能障碍症状，提高生活质量，延缓病情进展[21]。首尔峨山医院关于自主神经药物穿刺治疗晚期癌症患者的癌症相关性疲劳的研究发现，进行自主神经药物如山参的穿刺治疗可以调节自主神经功能，促进代谢，增强性欲，提升抗压能力，促进消化和抗体产生[22]。氨磷汀是现阶段美国食品药品监督管理局批准的一种放射保护剂，作为一种含硫醇的自由基清除剂，它的机制是抑制氧化应激反应，减少对心脏的损伤，从而降低对自主神经的损伤，但因其不良反应较大致其推广受限[23]。曲美他嗪具有很强的抗缺血作用，它可以通过降低辐射小鼠心脏组织中结缔组织生长因子和转化生长因子-β1的表达，从而降低辐射诱导的心肌炎症和纤维化发生的概率，从而减少对自主神经的损伤[24]。其他药物仍在不断研究中。在RT期间和RT前后还应积极治疗心血管危险因素和既往心血管疾病。

5 新进展及展望

根据统计数据显示，2018年全球肿瘤发病人数高达1 810万人，使得肿瘤成为人类健康的重要威胁[25]。据调查，80%的晚期肿瘤患者都存在各种程度的自主神经功能障碍。虽然许多肿瘤患者会出现与自主神经功能障碍相关的症状，如低血压、胃轻瘫和便秘，但由于缺乏足够的诊断手段，这些患者自主神经功能障碍的程度很难进行量化诊断，容易被患者和医生忽视，并认为可能与肿瘤本身或肿瘤治疗有关。目前在国内外的临床研究中，已经开始将HRV分析应用于肿瘤领域。通过对肿瘤患者的相关症状进行评估和分析放化疗和靶向治疗后的相关不良反应，可以评估肿瘤治疗药物的临床效果，以及预测肿瘤患者的自主神经功能和预后情况[26]。这对于临床医生准确判断患者的疾病状态、药物疗效、疾病预后及生存期有很大的帮助。

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（收稿日期：2023-12-11） （本文编辑：陈韵）