补肾调肝汤联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症的安全性及对围绝经期症状的影响

王俊

【摘要】 目的：评价补肾调肝汤联合促性腺激素释放激素激动剂（gonado-tropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）的安全性及对围绝经期症状的影响。方法：回顾性分析包头市蒙医中医医院妇产科于2019年1月—2022年1月收治的306例EMT患者的临床资料，根据治疗方法不同分为对照组（采用醋酸曲普瑞林治疗）和联合组（补肾调肝汤+醋酸曲普瑞林治疗），各153例。统计比较两组治疗效果、疼痛程度、安全性及复发率。结果：联合组治疗总有效率为91.50%，显著高于对照组的81.70%（P<0.05）。两组治疗后慢性盆腔疼痛、痛经和性交痛的视觉模拟评分法（VAS）评分均较治疗前明显降低，联合组治疗后慢性盆腔疼痛、痛经和性交痛VAS评分均显著低于对照组（P<0.05）。联合组各项围绝经期症状发生率均显著低于对照组（P<0.05）；两组其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。联合组复发率显著低于对照组（P<0.05）。结论：补肾调肝汤联合GnRH-a治疗EMT的效果肯定，可缓解患者的疼痛，以及减少围绝经期症状、不良反应发生率及复发率。

【关键词】 子宫内膜异位症 补肾调肝汤 促性腺激素释放激素激动剂 安全性 围绝经期症状

Safety of Bushen Tiaogan Decoction Combined with GnRH-a in the Treatment of Endometriosis and Its Influence on Perimenopausal Syndromes/WANG Jun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： 067-071

[Abstract] Objective： To evaluate the safety of Bushen Tiaogan Decoction combined with gonado-tropin-releasing hormone agonist （GnRH-a） in the treatment of endometriosis （EMT） and its influence on perimenopausal syndromes. Method： Clinical data of 306 patients with EMT admitted to Department of Obstetrics and Gynecology， Baotou Mongolian Medicine Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to January 2022 were retrospectively analyzed. They were divided into control group （treated with Triptorelin Acetate） and combination group （Bushen Tiaogan Decoction + Triptorelin Acetate） according to different treatment methods， with 153 cases in each group. The therapeutic effect， pain degree， safety and recurrence rate of the two groups were statistically compared. Result： The total effective rate of combination group was 91.50%， which was significantly higher than that of control group （81.70%） （P<0.05）. The visual analogue scale （VAS） scores of chronic pelvic pain， dysmenorrhea and dyspareunia in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the VAS scores of chronic pelvic pain， dysmenorrhea and dyspareunia in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidences of perimenopausal syndromes in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidences of other adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The recurrence rate in combination group was significantly lower than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Bushen Tiaogan Decoction combined with GnRH-a is effective in the treatment of EMT， which can relieve the pain of patients， reduce the perimenopausal syndromes， the incidence of adverse reactions and the recurrence rate.

[Key words] Endometriosis Bushen Tiaogan Decoction GnRH-a Safety Perimenopausal syndromes

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Baotou Mongolian Medicine Hospital of Traditional Chinese Medicine， Baotou 014040， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.016

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）系具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及子宫肌层以外的部位，是一种雌激素依赖性、慢性炎症性妇科常见疾病，其病发率、复发率均较高，多数患者伴有痛经、盆腔痛、性交痛等盆腹腔疼痛症状及月经改变，并可能导致不孕[1-2]，严重影响患者生理和心理健康。近年来，EMT的发病率呈逐年攀升趋势，但迄今尚未完全清楚该病发生机制，临床诊断和治疗都较为困难，是妇科疾病当中的“难治之症”。促性腺激素释放激素激动剂（gonado-tropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）是目前EMT的基础治疗药物，能够抑制卵巢功能，降低雌激素表达水平进而促进病灶萎缩，实现治疗和降低复发的作用[3-4]。但既往研究表明，单一GnRH-a类药物长期应用易引发潮热、失眠、盗汗等多种类似围绝经期症状，进一步降低患者生活质量[5]。随着中医治疗EMT的优势被医学界所关注，辨证施治联合西药治疗逐渐成为该病治疗的重要手段[6]。在此背景下，本研究将补肾调肝汤与GnRH-a联合用于EMT的临床治疗，旨在探讨该疗法的安全性及对围绝经期症状的影响，为临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析包头市蒙医中医医院妇产科于2019年1月—2022年1月收治的306例EMT患者的临床资料。纳入标准：（1）经查体、实验室检查、影像学及病理检查等明确为EMT；（2）月经周期及经期基本正常；（3）入组前3个月内未使用任何性激素类药物、避孕药物及GnRH-a类药物；（4）无应用激素治疗的禁忌证；（5）坚持用药并接受随访。排除标准：（1）伴有慢性盆腔炎、盆腔恶性肿瘤等其他妇科疾病；（2）合并内分泌、免疫和代谢性相关疾病及心脑血管、肝肾及血液系统等严重疾病；（3）近期接受过任何手术；（4）精神障碍、资料不完整等影响疗效判定；（5）孕育期。根据治疗方法不同分为对照组和联合组，各153例。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组：采用GnRH-a治疗。首次于月经期间第1天给予GnRH-α类似物醋酸曲普瑞林（生产厂家：法国博福益普生制药有限公司，注册证号：国药准字H20090274，规格：3.75 mg）治疗，皮下注射3.75 mg/次，此后每4周1次，一共注射3次。联合组：在对照组基础上给予患者补肾调肝汤治疗。方剂组成：菟丝子、淫羊藿各18 g，当归、巴戟天、山萸肉、香附、白芍各12 g，柴胡、肉苁蓉各9 g，小茴香、炙甘草各6 g；水煎取汁200 mL，分早晚2次温服，1剂/d，共治疗8周，经期不停药。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 疗效 治疗8周后评估疗效，（1）显效：患者各项体征及盆腔痛性结节消失；（2）有效：临床症状改善，盆腔痛性结节缩小、变软，触痛减轻；（3）无效：患者临床症状和体征无改善或趋于严重[7]。总有效=显效+有效。

1.3.2 疼痛程度 分别于治疗前后应用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）对患者慢性盆腔疼痛、痛经和性交痛程度进行评估：在标尺的两端标有0到10的数字，数字越大表示疼痛程度越大，0分表示无痛[8]，由患者标注疼痛相应的标尺位置。

1.3.3 安全性指标 记录潮热汗出、烦躁易怒、失眠乏力等围绝经期症状及胃肠道反应、皮疹等其他不良反应发生情况。

1.3.4 复发情况 统计两组治疗后随访1年的复发情况。复发判断标准：经阴道B超检查发现异位囊肿或再次出现周期性、渐进性下腹痛。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件。年龄、VAS评分等计量资料表示为（x±s），进行t检验（组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验）；性别、总有效率等计数资料表示为率（%），采用字2检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

对照组年龄22～43岁，平均（33.42±5.86）岁；体重指数（body mass index，BMI）22～27 kg/m2，

平均（24.21±1.54）kg/m2；病程7个月～6年，平均（2.94±0.58）年；月经周期26～38 d，平均（29.91±3.07）d；经期天数5～10 d，平均（7.42±1.68）d；生育数：未生育21例，1、2个112例，≥3个20例；美国生育协会修订（revised American fertility society，rAFS）分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期69例，Ⅲ期42例，Ⅳ期10例。联合组年龄22～46岁，平均（33.61±6.15）岁；BMI 22～27 kg/m2，

平均（24.14±1.63）kg/m2；病程5个月～7年，平均（3.06±0.72）年；月经周期25～37 d，平均（29.76±3.01）d；经期天数5～10 d，平均（7.36±1.59）d；生育数：未生育17例，1、2个115例，≥3个21例；rAFS分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期75例，Ⅲ期39例，Ⅳ期9例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

联合组治疗总有效率为91.50%，显著高于对照组的81.70%（字2=6.337，P=0.012），见表1。

2.3 两组疼痛程度比较

治疗前，两组患者慢性盆腔疼痛、痛经和性交痛VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组慢性盆腔疼痛、痛经和性交痛VAS评分均显著降低，联合组均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组围绝经期症状及其他不良反应发生情况比较

联合组各项围绝经期症状发生率均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组1年复发情况比较

随访1年，联合组复发3例，复发率为5.66%（3/53），对照组复发6例，复发率为24.00%（6/25），联合组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（字2=5.598，P=0.018）。

3 讨论

EMT是妇科常见病之一，育龄期是高发年龄，以痛经、下腹痛、性交痛、月经不规则等为主要临床表现，并可通过改变盆腔微环境、破坏盆腔正常解剖、降低卵母细胞数量及质量等，从多方面、多环节影响女性生殖功能，引起不孕[9-10]，不仅危害患者的身体健康，也给有生育要求的家庭带来严重困扰。EMT病灶通常位于盆腔脏器和腹膜，少见于输尿管、膀胱等位置，面积十分广泛，且形态差异较大，而这种增生、侵袭、转移等类恶性肿瘤行为都使得临床医生在处置EMT十分困难。EMT的病因复杂，包括月经疾病、反复流产、剖宫产、生殖器畸形、子宫位置不正、压力过大等，其机制可能与子宫内膜种植、体腔上皮化生、免疫功能、遗传和环境等有关[11-12]。因此，临床治疗EMT是以控制病情、缓解症状、降低或预防复发为主，尚无根治之法。

目前，临床对于EMT的治疗以手术和药物为主，手术目前多采用腹腔镜下手术，具有创伤小、恢复快、可保留生育能力等优势，是EMT治疗的重要方案[13-14]。但该方法仅局限于清除镜下所见病灶及恢复盆腔解剖结构，而位于腹膜后、显微镜中才能识别的微小病变及隐匿性病灶往往不能彻底根除[15]；加之本病是一种激素依赖性疾病，若患者要求保留子宫和卵巢功能，随着术后时间的推移、月经来潮的次数增多，残留病灶组织在激素的作用下可再次生长、增殖，造成EMT复发。因此，药物治疗仍占据重要地位。常用药物有GnRH-a、非甾体抗炎药、高效孕激素、复方口服避孕药、雄激素衍生物等，其中GnRH-a是公认的EMT最佳治疗药物，被誉为EMT药物治疗的“金标准”。

GnRH-a为人工合成的十肽类化合物，其受体结合力比天然GnRH高近百倍，能够形成长效的高活性激动剂效果。GnRH-a治疗EMT的主要机制为：（1）通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO），进而抑制卵巢的内分泌功能，降低血清中雌孕激素水平，使病灶因缺乏激素而退化，临床症状得以缓解[16-17]；（2）随着GnRH-a持续结合垂体表面GnRH受体，垂体对GnRH-a逐渐不敏感，称为垂体受体脱敏效应，使FSH和LH大幅下降，从而引起体内的低雌激素状态，使病灶因缺乏激素而退化，临床症状得以缓解。然而，GnRH-a引发的低雌激素状态可造成多种围绝经期症状，包括潮热、出汗、焦虑、抑郁、偏执、尿频、尿急、骨痛、关节痛，以及一过性高血压、头晕等[18]。这不可避免地影响了患者的生活质量，从而降低了患者的治疗依从性。因此，如何减轻GnRH-a引起的副反应、提高临床疗效是临床研究的重点。

中医无EMT的确切病名，多根据临床症状和体征将其归于“痛经”“癥瘕”“月经不调”等范畴[19]。中医认为，EMT主要责之肝肾，肾为先天之本，藏精主生殖，当肾气不足，阳虚不能温煦冲任、胞宫，虚寒滞血，长久可致血瘀胞脉，留滞经络，冲任气血不通，则发为痛经；血脉凝滞，血不循经，留于脉外，成离经之血，日久不散，结而成癥；若瘀滞胞络，经来无常，加之癥积形成，阻碍精卵相遇，则艰于成孕。肝藏血主疏泄，肝血充足、肝气调达则胞络得养、生理功能正常。肝肾均属下焦，乙癸同源，疏泄闭藏，一开一合，共同调节女性胞宫，藏泄有序，经候如常。此外，EMT患者病程通常较长，迁延不愈、疼痛难忍、肝气不疏，并有不孕症状；而应用GnRH-a治疗，起“药物性切除卵巢”之用，更使肾—天癸—冲任—胞宫的平衡失调，出现如潮热盗汗、烦躁易怒、腰膝酸软等肝肾阴虚症状[20]。因此，本病的治疗当以温肾助阳、疏肝解郁为要。本研究所用补肾调肝汤中菟丝子补益肝肾、固精缩尿；淫羊藿、巴戟天补肾阳、强筋骨；白芍养血调经、柔肝止痛；山萸肉既补肾精，又固冲任；当归调血补血；香附疏肝解郁、理气宽中、调经止痛；柴胡和解表里、疏肝升阳；肉苁蓉补肾阳、益精血；小茴香温肾散寒、和胃理气；炙甘草调和诸药。全方调补肝肾，阴中求阳，养血活血，标本同治。

本研究将补肾调肝汤与GnRH-a联合用于EMT的临床治疗，结果显示：两组治疗后慢性盆腔疼痛、痛经和性交痛的VAS评分均较治疗前明显降低（P<0.05），而联合组降低更明显，与对照组差异显著（P<0.05）；同时，联合组治疗总有效率显著高于对照组（91.50% vs. 81.70%，P<0.05），提示二者联合可有效改善患者的疼痛程度，提高疗效。此外，联合组各项围绝经期症状发生率亦显著低于对照组（P<0.05），说明联合治疗降低了围绝经期症状发生率，考虑补肾调肝汤通过调理肝肾，改善了肾-天癸-冲任-胞宫的平衡，从而使GnRH-a副反应得以缓解。此外，联合组1年复发率明显低于对照组（P<0.05）。

综上所述，补肾调肝汤联合GnRH-a治疗EMT的效果肯定，可缓解患者的疼痛，减少围绝经期症状，降低不良反应发生率及复发率，安全性良好。但本研究仍存在不足之处，如样本量较小、随访时间较短等，故确切结论还需进一步研究证实。

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（收稿日期：2023-11-17） （本文编辑：陈韵）