同型半胱氨酸与帕金森病相关性的研究进展

赖洪萍 邵彩庆 黎锦标 孙冉

*基金项目：济宁市重点研发计划项目（2021YXNS082）

【摘要】 帕金森病（Parkinson disease，PD）是老年人群中常见的神经系统退行性疾病，且当前医疗技术水平无法完全治愈，对患者的生存及生活质量造成不可忽视的影响，因此如何延缓PD的进展及改善预后成为当前亟待解决的问题。血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）通过对血管内皮细胞、神经细胞和线粒体的影响及蛋白修饰机制，对PD患者神经系统造成损伤，与PD的严重程度的分期、临床症状和预后相关联。同时也对患者认知功能造成影响。临床通过补充叶酸和B族维生素等可有效降低Hcy。降低PD患者血浆Hcy水平将有利于延缓PD进展和改善PD的症状及预后。本文通过对近年国内外文献的分析综合，对PD和Hcy关系的具体机制进行综述，以期为临床治疗PD提供参考价值。

【关键词】 帕金森病 同型半胱氨酸 综述

Research Progress on the Correlation between Homocysteine and Parkinson Disease/LAI Hongping， SHAO Caiqing， LI Jinbiao， SUN Ran. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -168

[Abstract] Parkinson disease （PD） is a common neurological degenerative disease in the elderly population， and the current level of medical technology can not completely cure it， which has an non-negligible impact on the survival and quality of life of patients， so how to delay the progress of PD and improve the prognosis has become an urgent problem to be solved. Plasma homocysteine （Hcy） can damage the nervous system of patients with PD through its effects on vascular endothelial cells， nerve cells and mitochondria and its protein modification mechanism， which is associated with the severity stage， clinical symptoms and prognosis of PD. At the same time， it also affects the cognitive function of patients. Clinical supplementation of folic acid and B vitamins can effectively reduce Hcy. Reducing plasma Hcy level in PD patients will help delay the progression of PD and improve the symptoms and prognosis of PD. Based on the analysis and synthesis of recent domestic and foreign literature， this paper reviews the specific mechanism of the relationship between PD and Hcy， in order to provide reference value for clinical treatment of PD.

[Key words] Parkinson disease Homocysteine Review

First-author's address： School of Clinical Medical， Jining Medical University， Jining 272067， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.039

目前，我国老龄化相对严重，帕金森病（Parkinson disease，PD）作为老年人群中常见的神经系统退行性疾病之一，已成为继心脑血管疾病和阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）之后，影响老年人群身心健康的第三大杀手。PD到目前为止是不可治愈的，且患病人数逐年增加，为国家和社会带来不小的负担[1]。研究发现，血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与PD的进展相关，PD患者血浆中的Hcy含量较正常人显著升高。高血浆Hcy会参与神经细胞的损伤过程，同时影响PD患者的认知功能水平。早期识别及早启动治疗对于改善PD患者的预后有重要意义，降低血浆中Hcy水平也将有望延缓PD患者病情的进展和改善PD患者的神经功能[2]。本文根据国内外研究进展对Hcy与PD的相关性进行综述，以期为临床改善PD的进展和预后提供参考意义。

1 PD

PD是一种与年龄相关的慢性不可逆的神经系统退行性疾病，主要影响中脑的黑质纹状体通路[3]，伴有黑质多巴胺能神经元的丢失、变性或者坏死，纹状体多巴胺能含量显著降低。病理学特征表现为神经炎症、黑质中多巴胺能神经元的破坏及错误折叠的α-突触核蛋白在路易体和轴突的累积[4]。临床症状主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势步态障碍[5]。除上述运动症状外，PD还合并多种非运动症状，如：感觉障碍、自主神经障碍，睡眠功能障碍、精神和认知障碍等[6]。认知障碍被认为是PD的晚期并发症[7]。大多数PD患者在疾病进展过程中最终会出现认知障碍，且PD患者发生痴呆的风险较正常人高出约6倍，表现为认知能力的下降，特别是在执行功能、注意力、视觉空间领域和记忆等方面[8]。约四分之一的非痴呆的PD患者符合轻度认知障碍诊断标准，且这些患者中最终转变为痴呆的人数高于不合并PD的老年人群[9]。

PD的前驱期未表现出运动症状，而仅表现出非运动症状[10]。早期非运动症状包括便秘（最常见症状）、在快速眼动睡眠阶段做梦（提示快速眼动睡眠行为障碍）、睡眠不足、不对称肩痛及抑郁，且前驱症状越多，发展为显性PD的风险就越高[11]。尽管在过去的几十年对PD的治疗进行了改进，但是至今仍没有一种可用的治疗方法被证明可以减缓或预防疾病的进展[12]。

2 Hcy

Hcy是一种含巯基的非蛋白质氨基酸，对于体内调节甲硫氨酸可用性、蛋白质稳态和DNA甲基化传递至关重要。在血浆中，大部分Hcy以二硫化物的形式存在，这是由于还原的Hcy迅速被氧化，与游离的含硫醇的分子反应，临床上广泛使用的检测Hcy的生化参数是血浆总Hcy水平，包括游离和二硫化物形式的Hcy[13]。血浆Hcy正常范围一般在5～15 μmol/L。高于15 μmol/L为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）[14-15]。按血浆Hcy含量可分为轻度HHcy（15～30 μmol/L），中度HHcy（30～100 μmol/L），重度HHcy（>100 μmol/L）[15-16]。HHcy是由多种因素引起的，例如遗传缺陷、叶酸缺乏、维生素B6和B12缺乏、甲状腺功能减退、药物、衰老和肾功能不全等，与神经血管性疾病、神经退行性疾病、痴呆、偏头痛、发育障碍或癫痫的高风险有关[17]。

Hcy是细胞甲基化反应的副产物，生成主要来源于人体八种必需氨基酸之一的甲硫氨酸，甲硫氨酸在体内生成S-腺苷甲硫氨酸，为体内多种甲基化过程提供甲基来源（如：DNA的甲基化、儿茶酚胺的形成），其去甲基化后生成S-腺苷同型半胱氨酸，进一步脱去腺苷后生成Hcy[18]。随后Hcy的代谢主要通过以下三条路径：（1）由甲硫氨酸合成酶催化的甲基化作用再生成甲硫氨酸，这种甲基化分为叶酸依赖性的（需要甲硫氨酸合成酶和5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶）和甜菜碱依赖性的（需要甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶）；（2）由胱硫醚-β合酶（限速步骤）和胱硫醚-γ裂解酶催化的两步转硫化生成半胱氨酸（主要代谢途径）；（3）由甲硫氨酰tRNA合成酶催化的酶转化为Hcy-巯基内酯[13，19]。

在甲基化过程中，以维生素B12为辅酶，N-5-甲基四氢叶酸或甜菜碱为甲基供体再甲基化生成甲硫氨酸，体内50%左右的Hcy被代谢，因此当叶酸和维生素B12摄取不足时，将会阻碍Hcy甲基化过程，造成Hcy在体内的蓄积[20]。Hcy的异常积累是心血管、神经退行性疾病和慢性肾脏疾病的危险因素[13，21]。

3 PD与Hcy的关系

3.1 Hcy对PD的影响机制

3.1.1 血管内皮细胞损伤机制 内皮细胞是血管壁稳态的主要调节因子，发挥各种功能，如调节血管张力、通透性、凝血、纤溶、炎症和细胞生长，内皮细胞通过释放一氧化氮、前列环素、内皮素-1、血栓素等物质赖维持血管张力[13]。Hcy会抑制血管内皮细胞产生一氧化氮和激发活性氧的形成，对血管内皮细胞产生毒性作用，影响脑部血液微循环，引起组织细胞缺血坏死并诱发脑周围白质疏松，导致认知功能损害；此外，Hcy还可抑制谷胱甘肽过氧化物酶的活性和细胞内谷胱甘肽mRNA的表达，进而破坏谷胱甘肽系统，导致内皮细胞增殖增强，降低内皮细胞的抗氧化功能[22-24]。Hcy可引起与认知缺陷相关的脑血管损伤，因此同型半胱氨酸被认为是脑损伤和记忆衰退的相关因素[14]。Hcy可促进动脉粥样硬化形成，可能与通过激活NF-κB信号通路、促进血管内皮细胞炎症因子释放、加速血管内皮损伤有关，且老年患者由于代谢率低，血浆中Hcy水平升高，对血管内皮的损伤更为明显[25]。

3.1.2 神经细胞损伤机制 在体外，Hcy可增强多巴胺能神经元对鱼藤酮和铁离子的敏感性，导致多巴胺能神经元被破坏，驱动PD的发病机制及加速疾病进展[24]。Hcy可导致MPTP依赖性多巴胺能神经细胞损伤[26]。高浓度的Hcy（>10 μmol/L）主要促进p53、Bax（人体主要促凋亡基因）的表达，抑制Bcl-2（抑制凋亡基因）的表达，导致人体凋亡和促凋亡基因表达失衡，促进神经细胞凋亡[11]。Hcy也可引起tau蛋白高表达及过度磷酸化，从而产生神经毒素[11]。Hcy可以通过特殊的膜转运体快速进入神经元细胞，从而在细胞内高浓度聚集，可能是通过降低细胞内S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的浓度或其蛋白表达水平所调节的DNA甲基化转移酶活性，导致DNA甲基化异常，造成DNA链断裂，引起细胞的凋亡[11]。

3.1.3 线粒体损伤机制 线粒体是细胞中产生能量的关键细胞器，线粒体呼吸链的缺陷，特别是复合物Ⅰ活性降低，与PD的发病密切相关。线粒体缺陷和自噬损伤是PD发病机制的关键方面，线粒体自噬过程中的PINK1-Parkin信号通路可影响线粒体自噬和线粒体稳态，且与其他神经元相比，该通路在多巴胺能神经元中是显著的，表明多巴胺能神经元对线粒体应激的敏感性[27]。

Hcy介导的氧化应激抑制线粒体复合体Ⅰ的活性，导致线粒体呼吸链功能障碍[24]；在PD大鼠模型中，Hcy降低了线粒体复合体Ⅰ的活性，并在黑质纹状体通路中引起氧化应激，这与羟自由基产生增加、谷胱甘肽水平降低及超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶活性增强有关[14]。Hcy过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体1（NMDA-R1），降低线粒体跨膜电位，导致钙超载，破坏电子传递链，最终导致细胞凋亡[28]。Hcy可降低抗氧化酶（包括谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）的表达和活性，损害谷胱甘肽相关抗氧化防御系统，使其清除有害自由基的能力下降，促进了氧化应激的发生[29]。

3.1.4 蛋白修饰机制 Hcy通过甲硫氨酰tRNA合成酶催化的酶转化形成的同型半胱氨酸-巯基内酯，会损害或改变蛋白质的结构和功能并导致蛋白质损伤，这种翻译后的蛋白质修饰，使得原有蛋白质失去正常的功能，并产生具有细胞毒性、自身免疫原性、促炎性、促血栓形成、致动脉粥样硬化性的N-Hcy蛋白（Hcy与蛋白质上赖氨酸残基的异肽键连接形成），即为蛋白质N-同型半胱氨酸化形成N-Hcy蛋白，单碳代谢和Hcy代谢中的遗传或营养缺陷导致N-Hcy蛋白的积累，与心血管疾病及神经退行性疾病相关，基于N-Hcy蛋白的病理作用，也可作为临床干预的重要靶点[19]。

3.2 血浆Hcy异常升高对PD的影响

高血浆Hcy是PD患者出现周围神经病变的危险因素[30]。且有研究发现，血浆Hcy可能是轻微幻觉（MHS）的病理生理机制的基础，并可降低褪黑素水平与PD患者睡眠障碍相关[31]。有研究证实Hcy对PD患者早期的认知状态有影响[7]。

血浆Hcy的影响素包括B族维生素和左旋多巴剂量[8]。有研究发现PD认知障碍组患者的Hcy水平要显著高于认知正常组患者[32]，且Hcy水平与患者的认知功能评分[蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分]呈负相关，血浆Hcy水平与老年PD患者的认知功能障碍存在一定的相关性。PD严重程度增加，患者血清同型半胱氨酸水平平均值升高[26]。Hcy是PD发病的危险因素，随着水平的升高，PD发生率越高、病情越严重，且与H-Y分期呈显著相关性，提示该指标可用于PD疾病评估的辅助观察[33]。官瑞磊等[34]研究结果显示，血浆Hcy水平参与PD的疾病病程并且对PD进展和严重程度存在一定影响。陈志裕等[35]研究表明Hcy是PD发病的影响因素，并与病情的严重程度相关，对于预测PD的发病风险和监测病情进展方面有一定价值。

4 降低血浆Hcy

有研究发现，中枢作用的COMT抑制剂能使左旋多巴更好地转化为多巴，因此可减少每日剂量的左旋多巴，而不会对PD症状造成负面影响，并控制Hcy水平降低PD患者周围性神经病发生概率而改善患者的生活质量[36]。

许多影响叶酸水平的因素被发现可干扰Hcy水平，例如：缺乏叶酸、甲钴胺和维生素B6的饮食及使用抗叶酸药物（抗惊厥药及其他神经药物）可直接增加血浆Hcy水平，提高Hcy水平的药物（如泻药、利尿剂、避孕药、抗炎药、免疫抑制剂）会降低叶酸水平，可见叶酸和Hcy成反比，补充叶酸可有效降低血浆Hcy水平[37]。目前临床常用降低Hcy水平的治疗方法是：叶酸、B族维生素、ω-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸[38]。叶酸联合甲钴胺治疗可降低患者Hcy水平，并减轻炎症反应，降低Aβ1-42、p-tau-181对神经和神经元的毒性作用，有助于改善患者的认知功能[39]。

研究发现安石榴苷（punicalagin）可能通过干扰甲硫氨酸产生Hcy的途径或阻断Hcy通过其特异性的神经元膜转运体，导致脑细胞中Hcy积累的减少，抑制氧化应激和细胞凋亡对Hcy诱导的脑损伤具有神经保护作用[40]。银杏叶提取物EGb761能显著拮抗Hcy诱导的氧化损伤降低tau蛋白过度磷酸化的作用，是一种很有前景的改善神经变性疾病认知功能障碍的治疗药物[41]。

5 结论和展望

综上所述，Hcy与PD的发生和进展关系密切，涉及多种途径，包括对血管内皮产生损伤、促进神经细胞凋亡、线粒体损伤、蛋白修饰等机制。同时也为临床早期干预PD的发生和进展提供观察指标及潜在治疗靶点。Hcy与PD的认知功能相关，早期Hcy水平的升高对于预测PD患者发病风险及后期出现的认知障碍有一定的作用，具体预测水平的敏感性和特异性有待进一步验证，同时对于监测疾病进展存在价值。临床可通过补充叶酸、B族维生素、ω-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸降低血浆中的Hcy。早期预防性降低Hcy水平，将有助于延缓PD的进展甚至预防PD患者认知障碍出现，这一研究尚需更多临床研究证据予以支持。

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（收稿日期：2023-12-04） （本文编辑：白雅茹）