肠道特征性微生物菌群在结直肠癌诊治中的研究现状

陈竹芳 杜冀晖

基金项目：2022年深圳市南山区科技计划重点项目（编号：NS2022001）

作者简介：陈竹芳（1994.1-），女，湖北黄石人，硕士，住院医师，主要从事临床检验诊断学分子诊断方向的研究

通讯作者：杜冀晖（1970.12-），女，广东三水人，博士，主任技师，主要从事结直肠癌的分子诊断标志物相关研究

摘要：结直肠癌（CRC）是世界上高发病率、高死亡率的恶性肿瘤之一，迫切需要寻找特征性的诊断标志物并进行早期干预、治疗。已有研究表明肠道微生物菌群与CRC的发生发展密切相关，通过对肠道菌群的宏基因组或16S rRNA的测序分析，鉴定出CRC相关的肠道特征性菌群，其丰度、组成的变化有望作为潜在的CRC诊断标志物。本文就结直肠癌的肠道菌群变化特征、检测方法及其作为生物标志物在CRC诊断、进展分期、治疗及预后中的作用进行综述，以期为CRC的临床诊治提供新思路。

关键词：肠道菌群；结直肠癌；生物标志物

中图分类号：R735.3+7                             文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.035

文章编号：1006-1959（2024）09-0168-05

Research Status of Intestinal Characteristic Microbial Flora in the Diagnosis

and Treatment of Colorectal Cancer

CHEN Zhu-fang1，2，DU Ji-hui2

（1.The First School of Clinical Medicine，Guangdong Medical University，Dongguan 523808，Guangdong，China;

2.Research Center for Clinical and Translational Medicine，Huazhong University of Science and Technology Union Shenzhen Hospital，Shenzhen 518052，Guangdong，China）

Abstract：Colorectal cancer （CRC） is one of the malignant tumors with high morbidity and mortality in the world. It is urgent to find characteristic diagnostic markers and carry out early intervention and treatment. Previous studies have shown that intestinal microflora is closely related to the occurrence and development of CRC. Through the sequencing analysis of the metagenome or 16S rRNA of intestinal microflora， CRC-related intestinal characteristic microflora is identified， and its abundance and composition changes are expected to be used as potential CRC diagnostic markers. This article reviews the characteristics of intestinal flora changes in colorectal cancer， detection methods and their role as biomarkers in the diagnosis， progression， staging， treatment and prognosis of CRC， in order to provide new ideas for the clinical diagnosis and treatment of CRC.

Key words：Intestinal flora;Colorectal cancer;Biomarkers

結直肠癌（colorectal cancer， CRC）是全球范围内常见恶性肿瘤之一，发病率位居第3位，死亡率位居第2位[1]。根据国际癌症研究机构统计[2]，在全球范围内，2020年有超过190万CRC新发病例和93万死亡病例，预计到2040年，将增加至320万和160万，迫切需要有效的预防和治疗措施。由于CRC起病隐匿、早期症状不典型且恶性程度高，患者确诊时往往已处于中晚期，预后较差。因此，寻找CRC的特异性诊断标志物，并建立一种能对结直肠癌进行早期诊断、疾病分期和疗效评估的方法显得尤为重要。近年来研究提示[3-5]，CRC的发生发展可能与遗传相关，肠道菌群的变化在结直肠癌的发生发展过程中亦具有重要作用。本文将重点讨论CRC的肠道菌群变化特点、肠道特征菌群的检测方法及其在CRC诊治中的临床研究进展，以期为CRC的早期诊断、治疗以及预后评估提供新的视角。

1 CRC肠道菌群特征

随着二代测序技术的深入，越来越多的研究发现肠道微生物和人的免疫系统及神经系统存在紧密联系。肠道微生物又被称作人的“第二器官”，与人的健康息息相关。肠道微生物群是一组由1014细菌、真核生物和病毒组成的肠道菌群，在许多生理过程中起着至关重要的作用，特别是在炎症和免疫反应中起着重要作用[6]。有研究表明[7]，肠道菌群微生态失衡时，肠道内致病菌占优势并且发生代谢特征变化，释放的毒素结合细胞表面受体继而影响子细胞内的信号转导；肠道细菌及其代谢产物可作用于基因易感性宿主，产生免疫应答，激活炎症反应。CRC的发生是上皮基因突变、黏膜屏障、肠道菌群和炎症的综合作用[8]。肠道微生态系统结构改变以及肠道菌群丰度变化均可引起肠道菌群失调。肠道菌群失调后，肠内益生菌群如双岐杆菌、乳杆菌、拟杆菌等减少，致病菌群如产肠毒素脆弱类杆菌、大肠杆菌、艰难梭菌等数量增加。致病菌分泌大量毒性因子损伤肠上皮细胞，引发慢性炎性反应，促进CRC的发生[9，10]。Gueimonde M等[11]研究发现，与健康人群相比，CRC患者的肠道菌群具有显著差异，CRC患者有更多的肠球菌、链球菌、埃希氏杆菌、克雷伯氏杆菌等，同时罗氏菌和一些产丁酸盐细菌则显著减少。另有研究发现[12，13]，CRC肠道内富含脆弱拟杆菌、具核梭杆菌等7种细菌，而微杆菌和芽孢杆菌则显著减少，提示这些细菌微生物可能成为CRC的潜在诊断性细菌标志物。因此，CRC患者肠道菌群的组成和数量与正常人存在差异，表现为肠道菌群的多样性降低、有益菌数量减少、致病菌数量增加等。

2肠道菌群检测分析方法

2.1培养法  培养法是通过对粪便中的肠道微生物进行分离和培养后，对菌种进行鉴定。这种方法虽然对操作要求低，且灵敏度高。但对于种类繁多、数量庞大的肠道微生态系而言，仅可鉴定其中的1%，不能反映肠道微生物的真实情况，分析的结果与结论存在一定局限性[14]。另一方面，培养时间较长，需耗费大量的人力，并且大多数细菌在体外难以培养或容易被其他杂菌污染，限制了其在微生物分析中的应用。

2.2 16S rRNA扩增子测序法  近年来高通量测序的方法应用广泛，扩增子测序是对肠道微生物基因组中的特定区域进行扩增和测序，较常用的是16S rRNA。16S rRNA基因存在于所有细菌的基因组中，它是一个高度保守的基因，常以多基因家族或操纵子的形式存在，是细菌编码rRNA相对应的DNA序列，具有高度的保守性和特异性[15]。16S rRNA基因包括保守区和可变区，因此可以在保守区设计通用引物进行扩增；通过对可变区的序列进行分析测序，则可以对不同菌种进行区分。16S rRNA扩增子测序技术成熟，分析相对简单、成本低廉。但是由于某些物种在可变区的序列相似，而能够区分它们的特异性片段却不在扩增区域内，因此测序得到的序列很多注释不到种水平，限制了其应用。

2.3宏基因组测序法  宏基因组测序是将肠道微生物基因组DNA样品用物理方法随机打断成小的片段，在DNA分子两端引入接头序列及index序列，用PCR扩增富集文库片段后进行测序。Relman实验室和美国基因组研究所于2005年第一次全面开展人类肠道宏基因组学的研究，完善了人们对肠道微生物群多样性的认识[16]。与16S rRNA扩增子分析不同，宏基因组分析还可以用于研究样本中的真菌和病毒[17]。宏基因组测序的优势在于它可以鉴定微生物至种水平甚至菌株水平，但是其缺点是成本较高，所需时间较长，对于前期样品处理和文库构建的质量要求较高。另外，对于这些高通量测序方法，测序结果中许多菌种信息并不是研究关注的重点，大量的测序结果反而会导致结果分析变得复杂和困难。而对于研究中关注的菌种，有可能因为丰度较低而无法通过测序鉴定出来。因此，研发有关对肠道微生物菌群组成和丰度变化进行有效分析的新检测技术方法至关重要。

3肠道特征性菌群与结直肠癌的诊断、治疗及预后评估

3.1肠道特征性菌群检测与CRC的诊断  Thomas AM等[18]对涉及5个国家（中国、法国、奥地利、美国和加拿大）人群队列的粪便宏基因组数据集进行分析，结果鉴定出在不同人群间共同的CRC相关肠道菌群，建立了主要包括具核梭杆菌、微小单胞菌、麻疹孪生球菌、口腔消化链球菌、莫雷梭菌、共生梭菌、不解糖卟啉单胞菌、中间普氏菌和脆弱拟杆菌等在内的16个菌种的CRC疾病预测模型，其平均受试者工作特征曲线下面积（area under curve， AUC）为0.84。该研究证实了不同人群中的CRC菌群特征存在异质性，综合分析多个队列获得的菌群标志物，能提高诊断准确性，这些发现对于利用肠道菌群标志物进行疾病诊断、以及研究菌群成员在CRC中的潜在作用均有重要的参考价值。

有研究[19]对不同人群中CRC患者和健康对照的肠道菌群进行宏基因组分析，鑒定出了在CRC中富集的7种细菌，包括脆弱拟杆菌、具核梭杆菌、不解糖卟啉单胞菌、微小单胞菌、中间普氏菌、Alistipes finegoldii和Thermanaerovibrio acidaminovorans，其可作为潜在的诊断标志物以区分CRC与健康个体，具有一定的临床应用前景。L？觟wenmark T等[20]研究发现，CRC患者粪便样本中的微小单胞菌水平明显高于对照组。微小单胞菌检测CRC的特异性为87.3%，敏感性为60.5%；此外，还发现将微小单胞菌与其他微生物标记物结合，可以进一步提高检测灵敏度。Liang JQ等[21]研究证实，来自腊肠种（Lachnoclostridiumsp）的M3基因可用于大肠腺瘤的非侵入性诊断，而且M3联合具核梭杆菌、Clostridium hathewayi（Ch）、Bacteroides clarus（Bc）和粪便免疫化学试验（FIT）诊断CRC效能最好，特异性为81.2%，敏感性为93.8%。上述研究结果表明，CRC患者的肠道菌群具有特征性改变，梭杆菌、单胞菌和卟啉单胞菌等菌属在结直肠癌中丰度升高，检测粪便中这些富集的肠道菌特征性菌群，并联合粪便FIT检测，可作为潜在的诊断标志物用于CRC的早期诊断、筛查，具有一定的临床应用前景。

3.2肠道特征菌群丰度变化与CRC的进展分期  刘艳等[22]采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测肠癌患者粪便样本中具核梭杆菌与clbA+大肠埃希菌DNA相对表达量，结果显示健康对照组、肠癌组clbA+大肠埃希菌及具核梭杆菌DNA相对表达量存在差异，诊断肠癌的敏感性分别为64.32%、80.87%，特异性分别为65.52%、68.97%，提示具核梭杆菌与clbA+大肠埃希菌在结直肠癌患者粪便中显著富集，可作为CRC潜在的早筛生物标志物。

国外有研究结果表明，侵袭性大肠癌患者中梭形杆菌相对丰度高于早期结直肠癌患者[23]，具核梭杆菌的相对丰度从黏膜内癌到晚期持续升高[24]。一项对腺瘤的研究[25]并未发现具核梭杆菌的数量明显增加，但是分化差的腺瘤比分化好的腺瘤具核梭杆菌的数量却明显升高，提示具核梭杆菌检测具有作为CRC患者诊断和预后决定因素的潜力，该结果在后来的两项研究中也得到驗证[26，27]，其中Saito K等[26]用宏基因组分析法分析了81例日本患者的结肠镜抽吸物样本，结果显示结直肠腺瘤、粘膜内瘤变患者与健康对照者中梭杆菌属丰度存在显著差异，变形梭杆菌（Fusobacterium varium）至少部分参与了结直肠腺瘤和粘膜内结直肠癌的发病机制。一项比较CRC组织中具核梭杆菌丰度与CRC临床病理和分子特征的研究结果发现[28]，Ⅳ期结直肠癌患者癌组织中具核梭杆菌拷贝数明显高于正常黏膜，CRC Ⅳ期患者的正常黏膜中具核梭杆菌拷贝数比Ⅰ～Ⅲ期患者亦明显增高。因此，肠道特定菌群丰度的变化可能会帮助医师对CRC进展及分期进行判断。这些研究结果提示了粪便中特征性菌群微生物有作为CRC筛查标志物的潜在价值，临床上可以选择具有“高危”微生物模式的患者进行其他进一步的结肠镜检查，以明确诊断。

3.3肠道特征性菌群与CRC的治疗  肠道特征性菌群与CRC的治疗目前研究较多的是具核梭杆菌与CRC的治疗。Chen T等[29]首次研究表明具核梭杆菌可通过Toll样受体4依赖的方式促进巨噬细胞的M2极化，表明具核梭杆菌具有免疫抑制作用，可作为具核梭杆菌相关CRC免疫治疗的一个有前景的靶点。有研究显示[30]，Toll样受体4拮抗剂TAK-242可抑制具核梭杆菌诱导的肠道肿瘤发生，提示Toll样受体4是预防和治疗具核梭杆菌相关CRC的另一潜在方向。还有研究表明[31，32]，具核梭杆菌具有增强CRC对化疗的耐药性作用，可作为降低晚期CRC患者对5-Fu治疗的化学耐药性的新靶点。由于具核梭杆菌能加速肿瘤进展并实现免疫逃逸，故去除具核梭杆菌可能改善CRC的治疗效果[33]。有研究证实[34]，梭杆菌主要与转移病灶中的CRC细胞相关，用抗生素甲硝唑治疗结肠癌异种移植小鼠可降低具核梭杆菌负荷、抑制肿瘤细胞增殖和整体肿瘤生长，故抗菌干预有望成为具核梭杆菌相关CRC患者的潜在治疗方法。

越来越多的证据表明肠道菌群可调节宿主对化疗药物的反应，主要有3种临床结果：促进药物疗效、消除抗癌作用以及调节药物毒性。研究表明[35]，肠道细菌与化疗（5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、甲氨蝶呤）和新型靶向免疫疗法（如抗pd-l1和抗clta-4疗法）的药理作用密切相关。另一方面，肠道菌群调节是预防和治疗CRC的一种新策略，可通过使用益生菌、益生元、抗生素和粪便微生物移植（FMT）等方法逆转肠道微生物菌群失调。尽管这些策略可从机制上纠正微生物群组成，调节先天免疫系统，增强肠道屏障功能，防止病原体定植和对肿瘤细胞施加选择性细胞毒性[36]，但值得注意的是这类治疗也伴随着风险和争议，可能会导致临床并发症的发生。因此，肠道菌群微生物调节和干预在CRC治疗中具有重要意义。未来需要进一步探究肠道菌群在CRC治疗中的作用机制，研究利用肠道特征性菌群作为生物标志物来预测肿瘤治疗效果或不良反应的具体价值，针对肠道菌群的治疗干预也将成为CRC个性化治疗的一个新领域。

3.4肠道特征性菌群与CRC的预后  多项研究提示CRC的预后也与肠道特征性菌群密切相关。Yamaoka Y等[28]研究表明，CRC组织中具核梭杆菌的丰度与肿瘤大小和KRAS突变有关，并与缩短的总生存时间显著相关，这种趋势在Ⅳ期CRC患者中更明显。根据具核梭杆菌拷贝数构建Ⅳ期CRC总体生存期预测模型，灵敏度和特异度分别达90.9%和88.9%，提示具核梭杆菌的含量可以预测CRC患者的预后。Wei Z等[37]研究发现，具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和普氏粪杆菌可作为CRC的有效预后生物标志物，肠道微生物生态失调可能通过上调肠道炎症水平使患者的预后恶化。高丰度的具核梭杆菌是CRC总生存期的负性预后因子，具核梭杆菌数量与CRC的复发无关，但是与转移性CRC的低生存率有关[38]。有研究显示[39]，在化疗后复发的CRC患者的结直肠癌组织中，具核梭杆菌含量丰富，高丰度的具核梭杆菌与较短的无复发生存期（RFS）密切相关；多因素回归分析表明具核梭杆菌的数量是CRC侵袭性的独立预测因子，具有预测CRC复发的潜在价值。Oh HJ等[40]研究结果显示，肿瘤内具核梭杆菌负荷是接受奥沙利铂辅助化疗的非微卫星不稳定性高/非乙状结肠癌/非直肠癌Ⅱ/Ⅲ期CRC亚群的潜在预后因素。CRC组织中具核梭杆菌DNA的量与较短的生存期有关，并可能作为预后生物标志物[41]。综上所述，肠道特征性菌群作为一种新型生物标志物，在CRC预后评估中具有重要的应用前景。通过检测肠道特征性菌群如梭杆菌、拟杆菌等类型和数量变化，有望成为生物标志物与常规诊断方法结合使用，为CRC的诊断及预后预测提供更加有价值的诊治策略。

4总结

随着新一代基因测序等基因组学技术的发展，肠道微生物与结直肠癌的关系逐渐被披露，已有相当数量的研究表明，与健康人相比，CRC患者结直肠组织和粪便中的微生物种类和丰度具有显著不同，且特定微生物在结直肠癌的发生发展、诊断、治疗、预后等方面均存在一定相关性。微生物群落结构的改变在从炎症到发育异常到腺癌的逐步发展过程中起着推动作用。但肠道菌群引起CRC的确切机制尚有待作进一步深入的研究。基于现有的研究，不同报道的特异性菌群以及预测模型的准确性有差异，这可能与患者特征和研究方法存在异质性有关。尽管如此，肠道细菌在癌症诊断及治疗中的作用仍值得进一步探索。今后仍需开展更多的临床研究，以达到模型的优化和标准的统一，为CRC检测、治疗和预防提供新策略。

參考文献：

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Erratum： Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2020，70（4）：313.

[2]Morgan E，Arnold M，Gini A，et al.Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040： incidence and mortality estimates from GLOBOCAN[J].Gut，2023，72（2）：338-344.

[3]Osman MA，Neoh HM，Ab Mutalib NS，et al.Parvimonas micra，Peptostreptococcus stomatis，Fusobacterium nucleatum and Akkermansia muciniphila as a four-bacteria biomarker panel of colorectal cancer[J].Sci Rep，2021，11（1）：2925.

[4]Burcelin R.Regulation of metabolism： a cross talk between gut microbiota and its human host[J].Physiology （Bethesda），2012，27（5）：300-307.

[5]Lucas C，Barnich N，Nguyen HTT.Microbiota， Inflammation and Colorectal Cancer[J].Int J Mol Sci，2017，18（6）：1310.

[6]Sender R，Fuchs S，Milo R.Are We Really Vastly Outnumbered？ Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans[J].Cell，2016，164（3）：337-340.

[7]Saus E，Iraola-Guzmán S，Willis JR，et al.Microbiome and colorectal cancer： Roles in carcinogenesis and clinical potential[J].Mol Aspects Med，2019，69：93-106.

[8]Grivennikov SI，Wang K，Mucida D，et al.Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth[J].Nature，2012，491（7423）：254-258.

[9]Bashir A，Miskeen AY，Bhat A，et al.Fusobacterium nucleatum： an emerging bug in colorectal tumorigenesis[J].Eur J Cancer Prev，2015，24（5）：373-385.

[10]Keku TO，Dulal S，Deveaux A，et al.The gastrointestinal microbiota and colorectal cancer[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2015，308（5）：G351-G363.

[11]Gueimonde M，Collado MC.Metagenomics and probiotics[J].Clin Microbiol Infect，2012，18 Suppl 4：32-34.

[12]Yu J，Feng Q，Wong SH，et al.Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer[J].Gut，2017，66（1）：70-78.

[13]Zhan Y，Chen PJ，Sadler WD，et al.Gut microbiota protects against gastrointestinal tumorigenesis caused by epithelial injury[J].Cancer Res，2013，73（24）：7199-7210.

[14]Poyet M，Groussin M，Gibbons SM，et al.A library of human gut bacterial isolates paired with longitudinal multiomics data enables mechanistic microbiome research[J].Nat Med，2019，25（9）：1442-1452.

[15]Nelson A，Stewart CJ.Microbiota Analysis Using Sequencing by Synthesis： From Library Preparation to Sequencing[J].Methods Mol Biol，2020，2121：165-184.

[16]Eckburg PB，Bik EM，Bernstein CN，et al.Diversity of the human intestinal microbial flora[J].Science，2005，308（5728）：1635-1638.

[17]Papudeshi B，Haggerty JM，Doane M，et al.Optimizing and evaluating the reconstruction of Metagenome-assembled microbial genomes[J].BMC Genomics，2017，18（1）：915.

[18]Thomas AM，Manghi P，Asnicar F，et al.Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation[J].Nat Med，2019，25（4）：667-678.

[19]Dai Z，Coker OO，Nakatsu G，et al.Multi-cohort analysis of colorectal cancer metagenome identified altered bacteria across populations and universal bacterial markers[J].Microbiome，2018，6（1）：70.

[20]L？觟wenmark T，L？觟fgren-Burstr？觟m A，Zingmark C，et al.Parvimonas micra as a putative non-invasive faecal biomarker for colorectal cancer[J].Sci Rep，2020，10（1）：15250.

[21]Liang JQ，Li T，Nakatsu G，et al.A novel faecal Lachnoclostridium marker for the non-invasive diagnosis of colorectal adenoma and cancer[J].Gut，2020，69（7）：1248-1257.

[22]劉艳，龙吟，潘伟杰，等.粪便具核梭杆菌与clbA+大肠埃希菌DNA检测在结直肠癌诊断中的价值[J].检验医学，2020，35（4）：314-317.

[23]Zorron Cheng Tao Pu L，Yamamoto K，Honda T，et al.Microbiota profile is different for early and invasive colorectal cancer and is consistent throughout the colon[J].J Gastroenterol Hepatol，2020，35（3）：433-437.

[24]Yachida S，Mizutani S，Shiroma H，et al.Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer[J].Nat Med，2019，25（6）：968-976.

[25]Flanagan L，Schmid J，Ebert M，et al.Fusobacterium nucleatum associates with stages of colorectal neoplasia development， colorectal cancer and disease outcome[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2014，33（8）：1381-1390.

[26]Saito K，Koido S，Odamaki T，et al.Metagenomic analyses of the gut microbiota associated with colorectal adenoma[J].PLoS One，2019，14（2）：e0212406.

[27]Bundgaard-Nielsen C，Baandrup UT，Nielsen LP，et al.The presence of bacteria varies between colorectal adenocarcinomas， precursor lesions and non-malignant tissue[J].BMC Cancer，2019，19（1）：399.

[28]Yamaoka Y，Suehiro Y，Hashimoto S，et al.Fusobacterium nucleatum as a prognostic marker of colorectal cancer in a Japanese population[J].J Gastroenterol，2018，53（4）：517-524.

[29]Chen T，Li Q，Wu J，et al.Fusobacterium nucleatum promotes M2 polarization of macrophages in the microenvironment of colorectal tumours via a TLR4-dependent mechanism[J].Cancer Immunol Immunother，2018，67（10）：1635-1646.

[30]Wu Y，Wu J，Chen T，et al.Fusobacterium nucleatum Potentiates Intestinal Tumorigenesis in Mice via a Toll-Like Receptor 4/p21-Activated Kinase 1 Cascade[J].Dig Dis Sci，2018，63（5）：1210-1218.

[31]Ramos A，Hemann MT.Drugs， Bugs， and Cancer： Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer[J].Cell，2017，170（3）：411-413.

[32]Zhang S，Yang Y，Weng W，et al.Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to 5-fluorouracil by upregulation of BIRC3 expression in colorectal cancer[J].J Exp Clin Cancer Res，2019，38（1）：14.

[33]Abed J，Maalouf N，Parhi L，et al.Tumor Targeting by Fusobacterium nucleatum： A Pilot Study and Future Perspectives[J].Front Cell Infect Microbiol，2017，7：295.

[34]Bullman S，Pedamallu CS，Sicinska E，et al.Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer[J].Science，2017，358（6369）：1443-1448.

[35]Alexander JL，Wilson ID，Teare J，et al.Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（6）：356-365.

[36]Fong W，Li Q，Yu J.Gut microbiota modulation： a novel strategy for prevention and treatment of colorectal cancer[J].Oncogene，2020，39（26）：4925-4943.

[37]Wei Z，Cao S，Liu S，et al.Could gut microbiota serve as prognostic biomarker associated with colorectal cancer patients' survival？ A pilot study on relevant mechanism[J].Oncotarget，2016，7（29）：46158-46172.

[38]Lee DW，Han SW，Kang JK，et al.Association Between Fusobacterium nucleatum， Pathway Mutation， and Patient Prognosis in Colorectal Cancer[J].Ann Surg Oncol，2018，25（11）：3389-3395.

[39]Yu T，Guo F，Yu Y，et al.Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy[J].Cell，2017，170（3）：548-563.e16.

[40]Oh HJ，Kim JH，Bae JM，et al.Prognostic Impact of Fusobacterium nucleatum Depends on Combined Tumor Location and Microsatellite Instability Status in Stage Ⅱ/Ⅲ Colorectal Cancers Treated with Adjuvant Chemotherapy[J].J Pathol Transl Med，2019，53（1）：40-49.

[41]Mima K，Nishihara R，Qian ZR，et al.Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis[J].Gut，2016，65（12）：1973-1980.

收稿日期：2023-03-25；修回日期：2023-04-28

編辑/王萌