从扶阳理论探析利尿剂抵抗的病机及治则

钟佳意，焦倩，孙迪，李海霞

摘要分析现代医学对利尿剂抵抗的认识与对策，利尿剂抵抗出现于慢性心力衰竭病人的治疗过程中，对于心力衰竭病人的管理产生严重的负面影响。目前现代医学仍未明确利尿剂抵抗的主要发病机制，干预手段难以保证疗效。中医学对心衰的阐释多为阳虚水泛血瘀，长期大量地使用利尿剂会过耗肾气、损阳伤正，心病及肾，体液进一步气化失司，最终发展至利尿剂抵抗。本研究结合临床案例文献研究，发现利尿剂抵抗的病位主要在心、肾，以心肾阳虚、瘀水互结为核心病机，治疗上应以扶阳为要，注重温补心肾、顾护中阳。

关键词心力衰竭；利尿剂抵抗；扶阳理论；阳气；阳主阴从

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.036

利尿劑抵抗（diuretic resistance，DR）一般指在心力衰竭（heart failure，HF）的治疗过程中已使用适当利尿剂或不断增加剂量仍然无法有效减轻水肿的现象，属于慢性心肾综合征的表现之一。生理学上利尿剂抵抗的标准为钠排泄分数＜0.2%［1］，临床上定义为心力衰竭病人在使用足量袢利尿剂（呋塞米最大用量为160 mg/d）的情况下，仍不能达到钠水摄入和排泄平衡的状态［2］。在心力衰竭的治疗过程中，25%～30%纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的急性失代偿性病人出现利尿剂抵抗现象［3］。作为控制病人体内液体容量分布的一线药物，利尿剂在心力衰竭治疗中的作用难以替代，而利尿剂抵抗的发生成为心力衰竭病人预后恶性事件的独立相关因素［4］。

利尿剂抵抗发病机制复杂，目前尚未明确统一，主要存在以下途径：1）利尿剂药效学、药物动力学改变，量效曲线右移［5］；2）胃肠道淤血、肠壁水肿致口服利尿剂吸收率下降［6］；3）与青霉素等药物的竞争效应［7］；4）肾小管水平阻力增加［8］；5）电解质失衡，如低氯血症引起利尿剂敏感性下降［9］；6）心排血量降低，影响肾血流量、肾小球滤过率、肾小管功能等［3］。对此，临床往往采用增加剂量、改变给药方式或药物种类、多种利尿剂联合、加用多巴胺、新活素等改善肾血流量［10］、避免与影响药效的药物同用［3］、机器超滤［11］等。尽管治疗策略多样，仍存在疗效不一、预后不佳、副作用多等治疗困境。目前，现代医学仍未明确利尿剂抵抗的主要发病机制，干预手段难以保证疗效。中医学对心衰的阐释多为阳虚水泛血瘀，长期大量使用利尿剂会过耗肾气、损阳伤正，心病及肾，体液进一步气化失司，最终发展至利尿剂抵抗。

1基于扶阳理论认识利尿剂抵抗

1.1阳气为立命之根本

阳气是生存的基础，推动、主宰人的自然生理活动，温煦机体，推行阴分，鼓动气机，促进运化，除陈生新。五脏之中，心位胸膺，五行属火，为火之主，构成人生命的基础；肾寓有真阳，化生心火，温煦机体，五脏阳气非此不能发。心阳为君火，肾阳为相火。心火居上，如日当空，为人一身主宰；相火安下，为阳之根系。命火以藏，心阳以充；心火炽盛，下济相火，以维系生命活动。同时中阳司职运化，食饮入胃，在阳气的推动下水谷运化、精血生成，互根互用，精微物质得以四布。

扶阳理论，在“阳”亦在“扶”。“扶”的含义主要有三种，一为“助也”，保护、帮助之意；二为“护也”，顾护之意，三为“治也”，治理、调理之意。扶阳集扶助阳气、顾护阳气、调理阳气于一体，将阳气置于非常重要的地位。早在《素问·生气通天论》中便载有东汉张仲景在治疗中已经十分重视恢复人体阳气。清代郑钦安继承张仲景学术思想，更强调扶阳的重要性，“人身立命在于以火立极”。卢崇汉则主张“阳主阴从”，阳气所存，阴之所成，人之所生。

1.2心肾阳虚、瘀水互结为利尿剂抵抗核心病机

中医古籍中并无“利尿剂抵抗”等病名，根据病症证因将其归于中医学“水肿”“心水”“癃闭”等范畴［12-14］，其病位为心肾，病机为心肾阳虚、瘀水互结。心为阳中之阳，如日当空，若因年龄、饮食、素体禀赋等原因致使心阳受损，主导无力则阴霾不散，气机阻滞，血行不畅，则生水湿、瘀血。水湿、瘀血既是致病因素又是病理产物，水湿停心，瘀血阻络，两相搏结，侵犯心中，发为心衰。而利尿剂的使用为中医治疗八法中的“泻法”，适于邪实正充者，需依托充足的肾气、阳气攻城拔寨。初用利尿剂或能缓解一时，久用后入不敷出，阳气愈发亏损。

研究表明，袢利尿剂通过抑制肾小管髓袢升支粗段对钠的重吸收使小管液处于高渗状态，达到利尿目的。长期使用袢利尿剂，肾远端小管上皮代偿性肥大；同时心衰病人的神经内分泌系统的过度激活也会拮抗袢利尿剂的抑制作用［15］，加重水钠潴留。清代喻嘉言提出：“肾气从阴则阉，阴太盛则关门常阖，水不通而为肿”，与此不谋而合［16-18］。随着病情进展，心衰病人会出现胃肠道淤血和肠壁水肿，利尿剂吸收率降低、血药浓度下降，产生利尿剂抵抗。《血证论》［19］中提到“水与血相为倚伏”，胃肠道淤血、肠壁水肿等表现与“血不利则为水”相吻合。病人病久，心阳虚损，难以行血，血停为瘀、瘀则积水，加之阳虚生寒，肾络收引阻塞，水液失司，发为水肿。水液代谢是一个复杂的生理过程，需肺、脾、肾、膀胱、三焦等共同协调而成，其中又以肾为主，尿液的生成和代谢离不开肾阳的温煦气化。而心衰虽有水饮、气喘等标实之证，但本为阳虚，久用利尿剂如竭泽而渔，肾气过用，心肾、阴阳互损，脏腑功能失调，最终产生利尿剂抵抗。

2扶阳思想论治利尿剂抵抗

2.1温补为法，扶阳为纲

利尿剂抵抗所见的顽固性尿少、水肿为果，阳气亏虚、瘀水互结为因，其中又以阳虚为重，治疗上注重温补心肾，扶一身之阳。古代著名医家秉温阳利水的思路，以真武汤、五苓散等经典方剂［20］治疗类似病证。真武汤中附子温壮肾阳，白术健脾燥湿，茯苓利水渗湿，芍药利小便，止腹痛，生姜温散水气；五苓散君药重用泽泻，甘淡利水渗湿；臣以茯苓、猪苓，君臣相辅，增强其利水渗湿之力；佐以白术健脾以运化水湿。因膀胱的气化依赖于阳气的发越，故复佐以桂枝温阳化气，水从汗解。《金匮要略》提出：“病痰饮者当以温药和之。”水饮瘀血俱为阴邪，得寒聚、得温行。阴邪伤阳，而温药发越阳气，开腠理、通水道，使水归常道，以利水护肾；阳气温煦运化，提供能量，后阴翳自除。现代研究表明，温阳活血利水法可有效改善利尿剂抵抗［21］。一项纳入69例慢性心力衰竭伴病人研究报道，给予西药利尿剂治疗，或西药配合中药真武汤合丹参饮（温阳补气、活血利水）加减治疗，结果显示配合中药组在心衰症状、总有效率、心功能改善、尿量等方面均优于纯西药组［22］。利水汤治疗水泛型慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗可明显增加病人24 h尿量，改善心功能［23］。林冰等［24］证明活血利水法能显著降低病人血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮水平，使得利尿剂用量减少，对肾功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等影响减小，提高临床效果。

2.2兼顾中阳，固护正气

心衰病人因正气亏虚，常具有神疲乏力、纳呆眠差等表现，加之利尿剂攻伐，心肾阳虚，阴邪内停，累及中阳。中阳受损则气机升降失调、水谷运化失常。清代李用梓提出五脏的精华悉数在脾运化，脾旺则心肾相交。在调心肾的同时也应兼顾扶中阳，则阳气化生有源，左右上下交通。阳气为人体立身之本［17］，中阳旺盛、心肾既济，一身之枢机得以正常运转，气化功能恢复，水液代谢复常，五脏六腑各司其职，从根本上治疗疾病。扶阳不仅是温心肾阳，更兼顾扶助本体正气，祛邪扶正，方能调和。李海霞主任结合经方，以扶阳固本为纲领，自拟方剂“扶阳强心汤”，以制川乌、黑顺片为君，破除积聚，大补元阳，意在强心；加之人参益气补心、温肾固本；泽泻、茯苓、白术相配，健脾燥湿，利水化饮；桂枝温通上中下阳气，助阳利水；法半夏与生姜相配，和胃化痰，温中祛湿；麻黄、葶苈子宣通肺道，提壶揭盖，通调水道。

3病案举隅

病人，73岁，因“双下肢水肿伴少尿1周”入院。入院见：病人神清、疲倦，面黧黑，双下肢水肿，胸闷气短，活动后加重，端坐呼吸，头晕，纳差，舌淡胖有裂纹，苔薄，尿少，大便几日一行。既往糖尿病病史十余年，血糖控制不佳。实验室指标：N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）4 433 ng/L，肌酐167 μmol/L。超声心动图提示左心房肥大，左心室壁增厚，二尖瓣少量反流，左室射血分数（LVEF）为31%，舒张早期最大血液流速与舒张晚期最大血液流速比值（E/A）＜1。中医诊断为阳虚水泛型心衰；西医诊断为急性心力衰竭。晨查房予托拉塞米、呋塞米100 mg联用，晚见病人水肿、尿少等症状非但未解，反而加重，诊断为心力衰竭。李海霞主任予以自拟方扶阳强心汤化裁治疗，组方：制川乌45 g，黑顺片50 g，人参30 g，桂枝30 g，茯苓20 g，猪苓20 g，白术30 g，泽泻15 g，滑石10 g，干姜15 g，肉桂15 g。病人服药2剂后，日出量增至4 000～5 000 mL，下肢水肿明显消退，肌酐下降至135 μmol/L。第3日复查肌酐持续下降，为102 μmol/L，日出量仍有3 000～4 000 mL。第4日查NT-proBNP 为120 ng/L，肌酐86 μmol/L，均恢复正常，康复出院。

按：病人年逾七旬，阳气不足，又久病消渴，迁延不愈，阴损及阳。肾阳受损，气化乏力，故少尿；水液停于下部，故见下肢水肿；阳虚不能制水，水气上泛，累及心阳，久成心衰，治疗当以温阳活血利水。扶阳强心汤君药为川乌、黑顺片。临床研究表明，黑顺片的使用对于慢性肾衰竭存在一定治疗效果，其中大剂量优于小剂量。川乌经过炮制后毒性降低，为治疗心肾同病的高频药物之一［18］。两者同株异位，川烏为本根、附子为旁根，俱味辛性温大热，所效相类而别。川乌其力走而不守，通行十二经和奇经八脉，上至头首，下至丹田，中巡五脏六腑，外达皮腠四末，可通经络、除寒湿、破积聚、消痰瘀；附子回阳救逆，补命门之火。二者相伍，川乌疏通、附子补阳，附子借川乌通行之力，上助心阳以通脉，中暖脾阳以健运，下补肾阳以复元，四肢百骸、五脏六腑无一不温。顾及病人固有本虚之弊，加以人参大补元气，补五脏之藏阴，阳得阴助而生化无穷，以得补火温肾、养心益气、扶阳固本之效。猪苓专入膀胱利水而不伤阴，为利水之力最利者；泽泻逐三焦之水，祛水邪而生新水，猪苓、茯苓、泽泻相辅相成、相须为用。附子、干姜温肾之元阳，可消体内阴翳，并温脾阳、补心阳。人身立命全在坎中一阳，心阳不足固然宜补其阳．然补坎者是以火之根在下。肾为水火之脏，真火藏于水中，上腾则载水上交于心。心肾交接，则水火既济，君火自旺，心阳不足亦即自愈。先天为体，后天为用。太阴中土为交通之要塞．调和上下水火坎离之枢机，宜通而不宜滞，喜温而不喜寒。故用茯苓白术健脾利湿，干姜温脾化湿，扶助后天之本。又配以肉桂、人参，益气温补下焦阳气，防气随水脱。诸药相伍，攻补兼施，利水而不伤阴，滋阴而不恋邪，寓清热于利水之中，水湿去，热清，阴津复；同时扶固阳气，使气血运行、枢机运转，通行有道，生化有源，各脏腑正常生理活动恢复，人得以安身立命。

4小结

利尿剂抵抗是心力衰竭加重的原因之一，同时也构成心衰恶化的独立因素。因发病机制多样化、治疗不明确、效果不理想成为目前广泛关注的难点问题。中医治疗利尿剂抵抗有独到的优势。现代中医认为，利尿剂抵抗病位在心肾，病机为心肾阳虚、瘀水互结，病性虚实夹杂、本虚标实。治疗利尿剂抵抗应以扶阳固本为原则，结合中医的整体观念、辨证论治的思想，通过温养一身之阳气，推动水液运行，引其归于当归之处，气血得行，一身升降平衡，以消除体内水湿、瘀血等阴邪，做到利水不耗气、祛邪不伤正、扶正不留瘀，抓住核心，随症加减。其中扶阳药物的具体作用机制、靶点仍待进一步研究，以便为扶阳理论治疗利尿剂抵抗提供更科学、高质量的依据，拓展中医药优势病种的应用范围，制定更优化的治疗方案。

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（收稿日期：2022-11-23）

（本文编辑王雅洁）