咖啡因与心律失常的相关性研究进展

张曼宇，范红玲，翟文超

摘要分析咖啡因与心律失常的相关文献，综述咖啡因与心律失常的相关性。咖啡因是咖啡、茶和能量饮料等饮品的重要成分，在过去很长时间里，由于咖啡因的有害作用广为流传，咖啡因多被认为对人体有害，临床多认为咖啡因可能会引起或加重心律失常，有诸多学者做了流行病学研究及干预性研究试图证实咖啡因对心律失常的影响，然而随着研究的深入，大量研究结果表明咖啡因与心律失常的发生无显著关系，甚至与心律失常的发生呈负相关。

关键词咖啡因；心律失常；作用机制；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.014

咖啡因（1，3，7-三甲基黄嘌呤）是一种中枢神经系统兴奋性生物碱，存在于多种植物中，例如咖啡豆、可可豆、茶叶、瓜拉那浆果和可乐果。近年来，人们对咖啡因的膳食摄入量已显著增加，超过85%的美国成年人经常摄入咖啡因，平均每日摄入量约为180 mg/d，大约相当于两杯咖啡中的咖啡因含量［1］，欧盟、加拿大、澳大利亚等已有人群膳食咖啡因的摄入量及风险评估相关文献报道，而我国尚未对人群咖啡因的摄入情况进行有关风险评估或提出安全摄入量建议。心律失常特别是心房颤动的发病率很高，而咖啡因对心律失常的影响仍然是一个有争议的重要问题。临床多认为摄入咖啡因可能会引起或加重心律失常，但咖啡因引发心律失常的证据并不充分，大量临床试验和Meta分析的结果表明，咖啡因与心律失常的发生无显著关系，甚至咖啡因似乎会使心律失常减少。本研究综述咖啡因对心律失常的作用机制，评估咖啡因与各种心律失常风险的相关性。

1咖啡因在人体的吸收与代谢

咖啡因是世界上消费最广泛的生物活性物质。它存在于许多膳食来源中，即茶、咖啡、可可饮料和巧克力以及能量饮料等［2-4］。详见表1。研究表明，我国咖啡因摄入主要源于茶叶、可乐及咖啡，我国的咖啡消费以速溶咖啡为主［2］。咖啡因在人体吸收迅速，在15 min至2h达到峰值，扩散全身，并跨越血脑屏障。咖啡因在成人体内的半衰期一般为2.5～4.5 h，而新生儿代谢咖啡因的能力有限，半衰期约为80 h，5～6个月龄后，咖啡因血浆清除率为1～3 mL/（kg·min）［5-6］。咖啡因在肝脏中由细胞色素P-450同工酶（CYP450）代谢，特别是CYP1A2［7］，咖啡因在摄入后在人体的吸收、分布、代谢和消除速度存在个体差异。其在人体的代谢与年龄、性别、肝病、吸烟、饮食及酒精、遗传基因、CYP450诱导剂或抑制剂等相关［8］，且与习惯性摄入咖啡因的人群相比，未接触过咖啡因的人对咖啡因的生理影响更敏感［9］。在健康成年人群中，每天摄入400 mg的咖啡因（相当于每天6 mg/kg体重）可能不会引起毒副反应［10］，但咖啡因血浆浓度为15 mg/L或更高时会出现癫痫发作和心律失常等严重毒性反应，人体咖啡因浓度为80～100 mg/L可能危及生命，咖啡因中毒导致死亡的直接原因通常为心室颤动［11］。

2咖啡因对心律失常的可能机制

目前，并没有明确的关于咖啡因与心律失常之间的作用机制的阐释。根据现有的研究，咖啡因促心律失常的作用可能是通过抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内钙浓度，促进儿茶酚胺释放来实现的［12］。咖啡因作为细胞肌浆网雷诺丁受体激动剂，可干扰兴奋-收缩耦合，通过激活雷诺丁受体诱导肌浆网更多释放钙离子，肌质网对钙的吸收减少，细胞内钙离子增加［12］，可能通过增强心房起搏细胞的自律性和去极化诱导触发活性后诱导房性心律失常［13］；咖啡因可非特异性抑制磷酸二酯酶活性，减少环磷酸腺苷分解，细胞内环磷酸腺苷增加，蛋白激酶A过度激活，导致兰尼碱受体2复合物过度磷酸酯化，Ca2＋泄露，从而使得心律失常风险增加［14］；研究表明，咖啡因可增加肾上腺素和去甲肾上腺素的血清浓度［15］，儿茶酚胺介导的β1-肾上腺素受体总量、结合能力和亲和力的增加可能促进交感神经对心肌的刺激［16］，去甲肾上腺素释放增加，多巴胺与受体结合增加，可导致心律失常发生［17］，然而这种急性拟交感神经效应需要非常高剂量的咖啡因，不太可能存在于日常含咖啡因食品中，且很快会出现耐受性，长期摄入咖啡因不一定会引起心率、心电图参数、心率变异性或心排血量的改变［18］。此外，室性心律失常发生也可能与刺激钠钾ATP酶膜蛋白，引起胞内位点离子转移，血浆钾降低，从而导致膜电位不稳定有关［16］，低钾血症导致心律失常的风险增加，尤其是尖端扭转型室性心动过速等触发活动的风险［19］。

咖啡因的抗心律失常特性可能通过拮抗腺苷受体实现。咖啡因一旦被吸收，将通过拮抗腺苷受体在体内发挥多种作用，包括腺苷A1、A2A、A2B、A3受体［20］。腺苷可通过激活A1受体，降低窦房结的自发除极和房室结的传导速度，使窦房结细胞自律性减慢，缩短心房组织的动作电位，缩短心房不应期；从而导致心动过缓、窦性停搏或房室传导阻滞［21］；腺苷可通过3种主要机制启动心房颤动：兴奋交感神经；通过激活内向整流钾电流缩短心房不应期，直接刺激肺静脉组织［20］。咖啡因可竞争性拮抗腺苷受体，抑制交感神经兴奋，延长左心房不应期，减少肺静脉异位搏动，从而减少心房颤动的发生。此外，咖啡因具有抗炎及抗氧化特性［6］，炎症可通过促炎细胞因子和其他炎性因子引起并加剧心房结构重塑，并增加心房颤动基质，导致心房颤动的持续和进一步的炎症［22］，咖啡因可发挥抗炎作用，从而减少心房颤动发生［23］。

3咖啡因与心律失常的相关研究

心律失常主要是由心脏电传导异常引起的心跳不规则、过快或过慢。心律失常有多种不同类型，主要类型包括：心房颤动、心动过缓、心动过速、传导障碍、过早收缩、心室颤动、心房扑动［24］。超过80%的美国医生建议存在心悸或心律失常的病人戒斷或减少咖啡因的摄入量［12］，有诸多学者针对咖啡因与心律失常相关性开展研究，试图证实咖啡因与心律失常发生的关联性。

3.1咖啡因与房性心律失常

在一项对51例中重度心肌病病人进行的双盲交叉试验结果显示，摄入500 mg咖啡因并不会导致房性或室性心律失常的风险增高，急性摄入高剂量咖啡因不会在休息和症状限制性运动试验中引起慢性收缩期心力衰竭病人的心律失常［25］；一项I-STOP-Afib研究结果表明，从基于n-of-1参与者报告的心房颤动触发因素结果分析表明，并没有证据表明咖啡因可触发心房颤动［26］；且有研究表明，咖啡因不会增加运动过程中的峰值心率［27］，咖啡因摄入量并不会影响运动后心率变异性恢复［28］。迄今为止，临床研究未能显示咖啡因会导致房性心律失常的发生或加重。大量流行病学研究表明，咖啡因并不会引起房性心律失常，甚至可能会降低房性心律失常发生可能。在一项由1 388名参与者组成的队列研究中，24 h动态心电图监测结果未能证明较高的咖啡因摄入量与心房或心室期前收缩之间存在任何关联［29］。Conen等［30］对33 638名年龄超过45岁且基线时无心血管疾病和心房颤动的女性进行了平均14.4年的跟踪调查，发现咖啡因与心房颤动事件风险增加无关。Richardson等［31］发现心肌梗死病史病人定期摄入咖啡因（平均每天摄入353 mg）可以改善心率变异性，增加副交感神经活动，但不会增加心律失常的风险。弗雷明汉心脏研究所的一项4 526人参与的研究显示，随访4年，未发现咖啡消费与心房颤动风险之间具有显著关联［32］。一项针对男性咖啡因消费与心房颤动关联性研究发现，咖啡消费量为每天1～3杯的男性患心房颤动风险较低［33］；在一项1 227例有症状的慢性心力衰竭病人的研究中发现，咖啡消费≥3杯与较低的心房颤动事件较低的心血管死亡率相关［34］。一项前瞻性队列研究分析了2006—2018年英国生物银行的纵向数据，共纳入386 258人调查咖啡因与心律失常风险之间的关联，结果表明增加习惯性咖啡摄入量与心律失常的风险降低相关，特别是对于心房颤动和室上性心动过速，且没有证据表明咖啡因代谢的遗传差异会改变这些关联。孟德尔随机化结果表明没有任何证据證明咖啡摄入的增加与心律失常的风险增加相关［23］。

有诸多学者通过Meta分析对现有研究进行系统科学的统计分析，并进一步评估了其潜在的剂量-反应关系。一项包含228 465名参与者、6项前瞻性队列研究的关于咖啡因摄入量和心房颤动发病率的Meta分析，证明习惯性摄入咖啡因可能会降低心房颤动风险，习惯性咖啡因摄入量每增加300 mg/d，心房颤动的发生率降低6%［35］。在最近一项包括361 143名受试者的Meta分析中，研究者发现在排除中度偏倚风险的研究后，与最低类别相比，最高类别的咖啡因/咖啡消费与新发心房颤动风险降低相关［36］。一项结合2项研究结果的Meta分析显示，与饮用＜3杯/月的参与者相比，1～7杯/周咖啡摄入量参与者的心房颤动风险相对降低了40%，且异质性的证据［37］；一项纳入了176 675名受试者的Meta分析结果证实，摄入咖啡因超过436 mg/d的病人心房颤动发生率较低［38］；另有研究表明，所有水平的咖啡消费与心血管疾病病人的心律失常风险无关，包括心房颤动/扑动［39］。

3.2咖啡因与室性心律失常

目前关于室性心律失常的相关研究较少，早期的研究结果倾向于咖啡因可能会诱发或加重室性心律失常的发生，1985年，一项关于室性期前收缩病人的中等剂量咖啡因（1 mg/kg半衰期）的电生理效应的24 h研究发现，18例病人的室性异位搏动频率显著增加［40］。1996年，有学者研究发现，在以0.3 mg/（kg·min）或1.0 mg/（kg·min）的剂量连续输注咖啡因，高剂量组出现室性异位起搏数量更多［41］；20世纪一项大型流行病学研究报告称，每天饮用9杯咖啡及以上的人群心室期前收缩频率增加［42］。

随着研究深入，一项基于7项人体干预研究数据的Meta分析显示，人类干预研究的数据并未显示咖啡因对室性期前收缩发生有显著影响［43］；最近的一项实验研究表明，中等浓度的咖啡因对QT间期、不应期影响不大，咖啡因治疗后室性心律失常发作的次数没有显著增加，咖啡因引发室性心律失常具有剂量依赖性［19］。

此外，有研究表明摄入茶和咖啡，特别是中等剂量的茶和咖啡，对人体无害，甚至可能对一系列心血管疾病有益，包括冠状动脉疾病、心力衰竭和心律失常［44］，咖啡因引发室性心律失常具有剂量依赖性趋势，咖啡摄入与心血管风险之间存在非线性关联，适度饮用咖啡与心血管风险呈负相关［10］，2021年欧洲心脏病年会一项纳入了来自英国生物样本库中468 629名参与者的研究表明，每天适量饮用咖啡（0.5～3.0杯），能够使心血管疾病死亡风险降低17%，中风风险降低21%［45］；有研究中未观察到心血管不良反应的人体等效剂量是70 kg成年人单次摄入咖啡因260 mg，而观察到最低不良反应的剂量相当于70 kg成年人单次摄入咖啡因770 mg［46］。

4小结与展望

通过总结已有的相关研究发现，当前证据未表明每天摄入400 mg以内的咖啡因会增加心律失常发生率，根据联邦饮食指南，每天3～5杯8盎司的咖啡可以成为健康饮食的一部分，但这仅指纯黑咖啡，拿铁和玛奇朵等咖啡饮料通常含有大量的奶精、糖等［47］。日常生活中摄入常规剂量咖啡因是相对安全的，甚至适度摄入咖啡因可能降低心律失常发生率，但咖啡因与心律失常发生的关系还未能被确切的机制所解释，仍需更完善的研究加以验证。

从日常摄取咖啡因途径来看，摄入咖啡因时往往伴随其他物质，例如咖啡和茶中的其他成分：绿原酸、类黄酮、类黑素及其他具有抗氧化特性的化合物等，这些物质可能与咖啡因起协同作用；且当前咖啡因消费存在一些不良趋势，能量饮料是常见的含咖啡因饮品，而酒精混合能量饮料可能会增加不良风险，饮用能量饮料后出现的心房颤动、室上性心动过速、室性快速性心律失常、QTc间期延长和Brugada综合征均有报道，然而能量饮料中成分众多，这些情况可能并非由咖啡因导致，不排除能量饮料中瓜拉那、葡糖醛酸内酯、育亨宾和麻黄等其他成分的影响［47］。因此，仍需大量研究来探讨咖啡因与咖啡、茶、能量饮料中的其他成分及酒精之间的相互作用，为心律失常病人摄入咖啡因提供更加准确的指导。

研究數据表明，对于大多数人即使是心律失常病人或心律失常高风险人群，尽管没有明确定义咖啡因危害的阈值，但每天400 mg以下的咖啡因摄入量似乎是安全的，甚至可能对心律失常具有保护作用；然而，虽然有研究表明咖啡因可能对恶性心律失常风险病人无害，由于没有足够的关于恶性心律失常病人摄入咖啡因的相关研究以支持咖啡因安全性的结论，仅能依靠较为局限的研究来推断这些病人的预后，因此，在相关研究进一步完善之前，仍要建议恶性心律失常病人及咖啡因敏感的心律失常高风险人群尽量避免摄入咖啡因。

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（收稿日期：2023-01-30）

（本文編辑王雅洁）