维生素D在心血管疾病和COVID-19中的作用机制研究进展

张豆，郗光霞

摘要新型冠状病毒感染（COVID-19）是一种全球性流行病，其大流行给全球带来了巨大的健康和经济负担，既往存在心血管疾病的病人在COVID-19中发生不良后果的风险很高。此外，COVID-19与多种心血管并发症有关，包括心律失常、心肌损伤、心肌病和血栓事件等。COVID-19和COVID-19相关心血管并发症的易感性增加可能与免疫失调和相关炎症机制有关。维生素D具有免疫、抗炎及心血管系统的保护作用，其在COVID-19免疫和心血管健康中的作用越来越受到关注。本研究就维生素D与心血管疾病、COVID-19的相关性及相关心血管并发症发生的机制进行综述。

关键词心血管疾病；新型冠状病毒感染；维生素D；机制；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.017

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）在世界各地造成了较高发病率和死亡率。研究表明，患有心血管疾病（CVD）和相关心血管危险因素的病人在COVID-19中发生不良结果的风险较高［1-2］。此外，COVID-19与许多心血管并发症有关，包括心律失常、心肌损伤和血栓形成［1，3］。虽然COVID-19与CVD之间产生联系的病理生理机制尚未完全阐明，但目前已有确切证据表明高炎症反应是这两种疾病发病过程中的主要作用机制，考虑抗炎和免疫调节剂或许是对治疗COVID-19具有重要意义。而维生素D作为一种重要的营养物质，其在心血管功能和稳态中以及免疫调节和抗炎方面均存在有益影响，且有临床研究发现不仅在CVD病人体内易存在维生素D缺乏，而且在COVID-19感染者体内也容易出现欠缺的状况，进行维生素补充治疗后的病人症状及预后有所减轻。因此，维生素D在减轻CVD和COVID-19病人不良后果方面有重要的潜在作用。

1COVID-19和心血管疾病的相互影响

1.1COVID-19对心血管疾病的影响

临床资料显示，部分COVID-19病人会出现心血管系统损伤的临床症状。当前研究表明其损伤机制可能有5种：1）病毒的直接损伤，心肌细胞间质内可见单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润，心肌细胞变性与坏死［4］。2）炎性因子与细胞因子风暴，Huang等［5］研究指出，COVID-19病人体内的促炎细胞因子水平升高，可能存在Th1、Th2反应失衡，从而引发细胞因子风暴，导致心肌损伤。炎性细胞浸润和细胞因子的释放也会影响冠心病病人的斑块稳定性，增加心血管疾病发生的风险［6］。3）血管紧张素转换酶2（ACE2）与进入体内的SARS-CoV-2结合，进而到达并侵犯宿主细胞［7］。4）缺氧，因COVID-19病人肺部感染，造成气体交换功能障碍，通气量明显下降，诱发低氧血症、休克等，使心肌氧供不足，而感染COVID-19病人机体代谢旺盛，心肌代谢增强，心肌耗氧量增加，而氧供又不足，故诱发心肌损伤［8］。5）凝血功能亢进，急性期反应引起的血栓/纤溶平衡的改变易导致动脉、微血管和静脉中的血栓形成，易诱发肺栓塞、心肌梗死［9］。

1.2心血管疾病对COVID-19的影响

流行病学调查发现，患有心血管基础疾病的人群相对于正常健康人群更易被新型冠状病毒所感染，且合并心血管疾病的COVID-19病人预后多较差，CVD病人的COVID-19易感性明显高于糖尿病等其他慢性疾病［10］。彭昱东等［11］研究了112例既往患有心血管疾病的COVID-19病人，观察其临床表现及预后转归，结果显示COVID-19合并CVD的病人病情较重且死亡率较高，心血管疾病可能会加剧COVID-19的发展。

2维生素D对COVID-19和心血管并发症的影响

维生素D的基础生物学作用是调节钙磷代谢过程，保护骨骼健康。但近年来发现其在免疫调节和抗炎过程中亦至关重要。Latic 等［12］的一项综述阐述了维生素D在心血管健康中的作用，其认为维生素D通过抑制促炎细胞因子的产生并增强抗炎细胞因子的产生而发挥作用［13-14］。

2.1维生素D和COVID-19相关心肌病

关于COVID-19病人心肌损害的确切病因仍在研究中，目前考虑存在以下假设可能的机制：SARS-CoV-2通过ACE2进入靶细胞，从而损伤心脏［15］，进而抑制心肌细胞的保护性信号通路［16-17］。SARS-CoV-2也可能直接侵袭和损伤心肌［18］。此外，病毒感染可能通过严重的全身炎症反应（细胞因子风暴）［19］触发宿主对免疫介导的抗病毒反应，引起巨噬细胞在组织中的过表达，导致冠状动脉血流及供氧减少，冠状动脉情况不稳定［20］。还有可能是因为心肌氧需求和氧供应之间的不平衡，COVID-19急性肺损伤时，会使机体出现严重缺氧，进而可能导致心肌缺血［21-22］。

心血管系统存在维生素D受体，活化的维生素D与其相应受体结合后具有抗肥厚作用，并可调节钙通量，从而增强心肌收缩力［23］。一项关于大鼠心肌缺血再灌注模型的实验研究表明，使用维生素D500 U持续5 d显著减轻了心肌损伤，降低了ST段和炎性細胞因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平［24］。在大鼠心脏毒性模型中，维生素D治疗减少心肌损伤［25-26］。

2.2维生素D和COVID-19相关的血栓并发症

考虑到与COVID-19相关的高炎症状态以及急性冠状动脉综合征和中风等重大心血管事件的可能性，鉴于COVID-19与血栓栓塞并发症之间的关联，通过过度炎症、血小板激活、内皮功能障碍和瘀血的机制，维生素D缺乏的潜在影响、在急性疾病阶段补充维生素D的潜在作用以及预防性治疗是一个需要深入研究的领域。虽然人们多关注于发现COVID-19住院病人的最佳抗凝策略，但维生素D补充剂可能是这种情况下的重要辅助治疗药物［27］。在整个血管系统中存在维生素D受体，其中活化的维生素D与其受体结合后赋予抗动脉粥样硬化和抗血栓作用。这些作用包括抑制泡沫细胞形成、刺激内皮细胞一氧化氮生成、下调促血栓组织因子、促进血管修复、调节血管钙化［28］。

2.3维生素D和COVID-19相关的心力衰竭

大量观察性研究表明，维生素D缺乏与充血性心力衰竭之间存在关联。一项对137例巴西老年病人的研究发现，65%的研究对象缺乏维生素D，其维生素D缺乏与心力衰竭风险之间存在很强的相关性［29］，维生素D可以减少炎症和促炎症细胞因子，从而与心血管疾病密切相关［30］。荟萃分析表明，补充维生素D可降低心力衰竭病人TNF-α的浓度［31］。Witte等［32］发现，维生素D补充剂（口服每天4 000 U，持续12个月）对老年慢性心力衰竭病人的左心室结构和功能有益。考虑到COVID-19病人既往存在心力衰竭的不良预后，在COVID-19大流行期间监测维生素D情况并确保维生素D水平较高可能对心力衰竭人群有益［33］。

3维生素D缺乏和心血管危险因素对COVID-19风险的影响

许多观察性研究已经发现维生素D缺乏与高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常等心血管危险因素有关，但Autier等［34］进行相关研究时发现观察性和调查性数据之间存在差异，从而提出一種假设，认为炎症状况加剧可能会混淆维生素D缺乏与心血管危险因素和疾病之间的关系。考虑到维生素D缺乏以及存在心血管危险因素对COVID-19的预后都较差［35］，维生素D缺乏是COVID-19及其相关并发症和死亡的潜在危险因素［36］，故对其进行状况评估可能对既往存在心血管疾病的COVID-19病人的病情严重程度及并发症发展风险具有替代标志物的作用［37］。

4小结

目前，已有诸多研究发现COVID-19会对心血管系统造成损伤，而合并心血管疾病的COVID-19病人的重病率和死亡率更高，且预后较差。因此，在针对 COVID-19 的治疗中，需重点关注其心血管合并症和并发症的管理，特别是合并心血管基础疾病的COVID-19病人。由于维生素D具有免疫调节、抗炎及其对心血管系统的保护作用，其缺乏可能是既往心血管疾病病人感染COVID-19预后不良的危险因素，故维生素D在预防与COVID-19相关的心血管并发症方面可能是一个新的研究领域，有必要进一步补充研究维生素D对COVID-19相关心血管疾病病人的影响，以更加全面地探讨维生素D在其中发挥作用的潜在机制，挖掘维生素D在疾病治疗中的潜力，为COVID-19以及相关心血管并发症病人治疗方案的制定提供新的思路和依据。

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（收稿日期：2023-01-25）

（本文編辑王雅洁）