IL-38与呼吸系统疾病关系的研究进展

赵博慧 孙云晖

【摘要】 白细胞介素38（interleukin-38，IL-38）是IL-1家族的最新成员，在健康者及患者血清中均可表达。它可以通过结合相关受体，调节信号通路发挥其对炎症细胞因子的产生以及功能的调节作用。近年来研究发现IL-38在肿瘤、免疫性疾病、消化系病及心血管疾病等疾病中发挥重要作用，研究证实IL-38在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、支气管哮喘、肺癌、肺纤维化等呼吸系统疾病的发生发展过程中同样扮演着炎症调节的重要角色。

【关键词】 白细胞介素38 呼吸系统疾病 炎症因子

Research Progress on the Relationship between IL-38 and Respiratory Diseases/ZHAO Bohui， SUN Yunhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -159

[Abstract] Interleukin 38 （IL-38） is the newest member of the IL-1 family， which can be expressed in the serum of both healthy people and patients. It can regulate the production and function of inflammatory cytokines by binding to related receptors and inhibiting signal pathways. In recent years， studies have found that IL-38 plays an important role in tumors， immune diseases， digestive diseases and cardiovascular diseases. Studies have confirmed that IL-38 also plays an important role in regulating inflammation in the occurrence and development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， bronchial asthma， lung cancer， pulmonary fibrosis and so on.

[Key words] Interleukin 38 Respiratory diseases Inflammatory factors

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care， First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.035

白细胞介素38（IL-38）参与了全身多系统的多种炎症反应、自身免疫性疾病及肿瘤性疾病的发生发展，为其临床治疗及相关研究提供了新的靶点或研究方向。诸多研究表明，IL-38是产生积极抗炎作用的因子，但是在呼吸系统疾病中的研究发现，在很多疾病中它的促炎作用也十分明显。本文就IL-38的激活及其生物学功能，特别是在呼吸系统疾病的作用进行综述。

1 IL-38的生物学特性

1.1 IL-38的来源、结构

IL-38于2001年被Bensen等[1]发现，同年Lin等[2]也发现了该介质，分别命名为IL-1F10、IL-1HY2，并一致认为其属于IL-1家族。IL-38主要表达于胎盘、胎儿肝脏、心脏、皮肤、脾、胸腺和扁桃体增殖的B细胞中[3]。在人类基因组中，白介素38與其他8个编码IL-1家族细胞因子的基因一起位于2号染色体长臂的IL-1基因簇内，IL-38是该簇端粒侧的倒数第二个基因，由5个外显子组成，包含一个开放阅读框，编码152个氨基酸残基的蛋白质，其分子量为17 kDa，等电点为4.7[2]。目前已经被证实人IL-38蛋白的结构与其他IL-1家族成员中具有相似的12-β三叶草折叠结构[4]。据报道，该因子与IL-1Ra具有37%和41%的同源性[5]，与IL-36Ra具有43%的同源性，而与IL-1β和其他IL-1家族蛋白的同源性较低（14%～30%）[6]。随着研究的深入，有人将IL-1家族的细胞因子按照作用机制不同，分成了两种抗炎细胞因子（IL-37，IL-38），两种受体拮抗剂（IL-1Ra，IL-36Ra）和七个促炎激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）[7]。

1.2 IL-38的受体和信号通路

IL-1受体家族从属于Toll样受体（TLR）家族，IL-38从属于IL-1家族。现阶段研究显示白介素38与IL-1R1，IL-36R（IL-1R6）、IL-1RAPL1（IL-1RAcP，也称TIGIRR-2或IL-1R10）三种受体结合，在与上述不同受体结合后，通过抑制信号通路如NF-κB、AP1、JNK等产生抗炎作用[1，8]。

1.2.1 IL-1RAPL1 IL-1RAPL1主要在脑中表达，在淋巴结、骨髓和脾不表达，IL-38可以与IL-1RAPL1结合抑制AP1/JNK通路，使单核细胞（PBMCs）对IL-17、IL-22、IL-8表达降低[9-10]。截短型IL-38（rhIL-38）可以通过与IL-1RAPL1结合可降低巨噬细胞中IL-6的表达，而全长型IL-38有可能增加IL-6的表达[1]。

1.2.2 IL-1R1 IL-1R1在大多数细胞中表达，是IL-1α和IL-1β的受体，IL-1激动剂（IL-1α，IL-1β）与IL-1R1的结合募集IL-1RAcP并诱导MyD88衔接蛋白，然后释放IRAK（白细胞介素受体相关激酶）以触发促炎级联反应，并激活MAPK和NF-κB通路[11]。IL-38與IL-1R1结合后主要通过抑制NF-κB通路和MAPK通路发挥抗炎作用。IL-38与IL-1R1结合后还可以抑制JNK及AP1通路降低树突状细胞IL-6、IL-8、IL-23的表达，但是用LPS刺激单核细胞衍生的树突状细胞，观察到IL-6产生的表达增加[12]。

1.2.3 IL-36RA 由于IL-38与IL-36RA （43%）的同源性，所以在IL-38与IL-36R受体结合更紧密，IL-36激动剂（IL-36-α、IL-36-β和IL-36-γ）与IL-36R结合，其激活的信号通路与IL-1R1相似，IL-38通过抑制IL-36γ诱导的角质形成细胞MAPK/NF-κB信号通路来降低IL-8的炎症反应[13]。当全长IL-38与IL-36R受体结合时，抑制NF-κB信号通路，使T细胞表达的IL-17、IL-22降低及抗炎因子IL-10表达增加[10]。

1.3 IL-38的激活

IL-38具有其他IL-1基因家族成员的特征，包括相似的基因结构和基因序列，众所周知，IL-1家族成员主要以发挥促炎作用机制为主，少部分介质会发挥抗炎作用。虽然目前IL-38的激活机制研究并不十分明确，Towne等[14]研究发现IL-38和IL-36一样需要N端剪切后才能获得生物活性，而金属基质蛋白酶2（MMP2）、金属基质蛋白酶9（MMP9）、组织蛋白酶G（CTSG）和颗粒酶B可能是IL-38的剪切酶[8]。还有部分学者研究发现钙蛋白酶可以激活人体自然分泌的白介素38前体（pro-IL-38），IL-38可以被胃促胰酶、中性粒细胞弹性蛋白酶等在中性粒细胞胞外陷阱（NETs）中剪切[15]。

被激活的IL-38与IL-1R1，IL-36R（IL-1R6）、IL-1R10（IL-1RAPL1）三种受体结合[14]。研究显示IL-38具有与IL-37相似的特征性剂量反应曲线（dose-response curve）[10]，两者一样都具有抗炎作用，IL-37与IL-18R的结合后发现低浓度的IL-37便能产生拮抗作用，而高浓度IL-37会增加肿瘤坏死因子（TNF）的产生，IL-38也有类似的生物学作用[16]。例如：Mora等[17]将全长IL-38的功能与截短IL-38进行了比较，观察到高表达的截短IL-38降低了巨噬细胞对IL-6的表达，而高表达的全长IL-38增加IL-6的表达，van de Veerdonk[10]的试验也有相似结果，低浓度的IL-38在抑制IL-17和IL-22的产生方面比高浓度更有效，较高的浓度会增加IL-22的表达。

2 IL-38与呼吸系统疾病

2.1 IL-38与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

慢性阻塞性肺疾病通常是因暴露于有毒颗粒或气体导致气道和/或肺泡异常引起的[18]，慢阻肺患者气管、气道壁主要以中性粒细胞、巨噬细胞、

T淋巴细胞及树突状细胞等炎细胞浸润为主[19]，这些细胞可以分泌大量的炎性介质，加速疾病进展。目前对IL-38与慢性阻塞性肺疾病之间关系的研究成果有限，且研究报道以国内为主。IL-38可作为COPD患者病情判断的标志物[20]，同时也是慢阻肺急性加重期患者的危险因素[21]。此外，IL-38水平和患者肺功能也息息相关，王晓宇[22]对IL-38、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与COPD临床分级的相关分析的研究发现慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期血清IL-38水平高于稳定期慢阻肺患者，IL-38浓度水平与肺功能严重程度呈负相关，Zhu等[23]的实验发现IL-38在COPD患者的血清中表达升高，认为IL-38可以作为评估慢阻肺的重要标志物，这与国内研究者们结论一致。

朱亚茜等[24]对94例疑似合并肺栓塞的慢阻肺急性加重期患者血清IL-38水平的研究得出血清IL-38低表达患者更容易合并肺栓塞，猜测IL-38通过抑制慢阻肺急性加重期患者气道炎症来缓解高凝状态，对此余芳芳等[25]也有一致结论，IL-38的表达对指导预防AECOPD患者早期肺栓塞发生具有一定的意义。

2.2 IL-38与支气管哮喘

过敏性哮喘是最常见的哮喘形式，其临床特征包括慢性气道炎症、气道高反应性（AHR）和过敏原特异性IgE抗体浓度升高。人们普遍认为Th2和Th17细胞参与了哮喘的发生发展过程[26]。IL-38在坏死、凋亡或炎症环境中均可被分泌，并发挥抗炎特性，尤其是在巨噬细胞上能够抑制辅助性T细胞17细胞的表达和成熟[17]。IL-38以发挥抗炎作用被熟知，但是在支气管哮喘中它的作用仍有待被发现。

日本研究学者Masanobu Matsuoka对敲除了IL-38基因小鼠模型的试验中发现缺乏IL-38基因的小鼠气道嗜酸性粒细胞炎症反应较轻，IL-5和IL-13和蛋白的表达均显著低于未敲除IL-38基因的小鼠模型，IL-38可能会增强哮喘等过敏性疾病患者的气道嗜酸性炎症[27]。但是Sun等[28]的研究却有着不同的结论，发现IL-38可拮抗过敏性哮喘小鼠细胞内MAPK、ERK1/2和NF-κB通路的激活，初步推测IL-38通过减少嗜酸性粒细胞聚集，抑制IL-4、IL-5和IL-13的表达，从而改善哮喘小鼠的气道高反应性。关于以上几种不同的结论可能与小鼠品种、过敏原和致敏方法的差异有关。

Treg细胞具有抑制及延缓哮喘的发生发展的作用，Chu等[29]在儿童喘息研究中发现IL-38mRNA的表达与其受体IL-36R的表达呈正相关，而与抗炎调节Treg细胞及其相关的IL-10mRNA的表达呈负相关，而IL-5、IL-17、IL-6和干扰素-γ（INF-γ）等促炎因子表达水平升高。由此我们可以看出虽然IL-38发挥着抗炎作用，但是相较于促炎因子升高水平来看，IL-38发挥的拮抗作用比较有限。

在支气管哮喘疾病的众多分型中，不同分型哮喘患者血清IL-38的表达水平意义也不尽相同，徐梦婷[30]分析了不同分型的哮喘患者IL-38的表达水平后得出，IL-38可能参与调控中性粒细胞型哮喘的炎症反应，且IL-38与IL-17A和呼出气一氧化氮（FeNO）均呈正相關。与以上IL-38发挥促炎作用不同结论的是徐可叶[31]的试验，她的试验发现IL-38能够明显抑制肺部炎症细胞浸润，减少中性粒细胞募集，还能下调转录因子RORγt及IL-17的表达，及MAPK通路的表达、活化。因此我们推测IL-38可通过调控Th17细胞及IL-36受体、Th2相关细胞因子等哮喘的发病，并且IL-38水平高低与患者肺功能之间也有着一定关系。

2.3 IL-38与肺纤维化

肺纤维化是一种慢性炎症、胶原过度沉积的肺部疾病，通过释放促炎细胞因子和产生中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）加剧纤维化来触发免疫反应[32]。Tominaga等[33]研究后得出药物相关性ILD患者肺组织中IL-38水平表达高于IPF急性加重期。肺Ⅱ型肺泡细胞中IL-38更容易表达，以上研究我们可以看出IL-38参与了肺纤维化疾病肺组织再生性变化的炎症活动。IL-38可以改善博莱霉素所致的肺组织炎症和纤维化损伤，减少IL-1β、IL-6、IL-17A、TNF-α等促炎和促纤维化细胞因子的产生，还能在一定程度上提高博莱霉素诱导的小鼠存活率[34]。验证这一结论的还有我们的研究团队，孙云晖等[35]用博来霉素（BLM）诱导构建的大鼠肺间质纤维化模型，对IL-38在模型中的作用分析后发现IL-38的高表达可能会改善大鼠的间质纤维化程度，同时我们团队还发现地塞米松可能上调IL-38的表达水平并下调MIP-2水平，因IL-38可抑制NF-κB活性，而NF-κB可调节MIP-2基因的转录，所以在IL-38高表达及MIP-2表达降低时可以改善大鼠的间质纤维化程度[36]。

2.4 IL-38与肺部感染

IL-38在感染铜绿假单胞菌患者表达显著，且与患者的存活率正相关[37]。血清IL-38还可调节病毒性呼吸道感染炎症，在组织损伤时充当炎症抑制剂。在不同种类的呼吸道病毒感染时IL-38均表达增加，以抑制诱导的炎症，甚至对呼吸道病毒感染预后具有预测作用[38]。IL-38和重组IL-38都能够抑制poly（I∶C）诱导的促炎细胞因子过量产生，并起着至关重要的保护作用[39]，肺炎患者血清中IL-38参与呼吸道感染的抗炎活动，揭示了IL-38在减轻肺部过度炎症对抗外源性病原体方面的关键作用。

国外有研究者发现单纯潜伏性结核感染（LTB）患者血清IL-38水平升高，但LTB患者IL-38水平一般不影响抗炎细胞因子水平[40]。但徐唯傑[41]的研究报道了IL-38在肺结核患者中发挥抗炎作用，她发现IL-38可抑制巨噬细胞c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活化，减少巨噬细胞分泌促炎细胞因子并抑制T细胞通过IL-6途径联合TNF-α杀伤结核菌。但是目前尚未有更多的研究来支持和论证此试验结果。

2.5 IL-38与肺部肿瘤

IL-38在炎症中的“保护”作用并不表现于肺部肿瘤疾病患者。IL-38高表达肺腺癌患者预后明显短于IL-38低表达患者，且PD-L1阳性患者IL-38表达更显著[42]。肺鳞癌中IL-38表达水平高于腺癌，IL-38在肺鳞癌患者中的作用和肺腺癌患者中的作用类似[43]。Wang等[44]报道在非小细胞肺癌邻近的正常组织中检测到IL-38表达增高。他还在小鼠模型中观察到IL-38具有增强化疗敏感性及有效抑制NSCLC细胞的迁移、侵袭和增殖，加速细胞凋亡的特点，值得注意的是在NSCLC组织中并未检测到的IL-38的表达。这些试验结果表明，IL-38对肿瘤细胞增殖的抑制作用有一定抗肿瘤潜力，但肿瘤微环境中免疫反应的调节可能具有促肿瘤特性。

3 总结与展望

IL-38自发现至今已有二十余年，就其在呼吸系统疾病中的研究情况来看人们对它的作用仍然知之甚少。IL-38通过抑制促炎细胞因子的产生发挥抗炎特性，特别是对巨噬细胞，导致Th17成熟减少从而降低IL-17相关促炎介质的产生，因此，使这种细胞因子成为许多慢性炎症性疾病的治疗靶点。在体外实验中，IL-38表现出抗增殖作用的同时也表现出了有害的免疫调节活性，而在炎症和自身免疫性疾病研究中，IL-38通常表现出抗炎特性。国内外大量的研究对IL-38在诸多疾病中的作用机制进行了报道，但是我们可以看出目前对它的研究并不明确，很多结论尚未得到统一，关于其抗炎或促炎作用仍需要更多的试验来探索，对于已知的结果也需要更多的实验进行论证。

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（收稿日期：2023-07-31） （本文編辑：田婧）