亮丙瑞林对ER阳性绝经前乳腺癌化疗患者卵巢功能及骨密度的影响

罗军 彭积院 潘铃娟

【摘要】 目的：探討亮丙瑞林对雌激素受体（ER）阳性绝经前乳腺癌化疗患者卵巢功能及骨密度（BMD）的影响。方法：选取2020年1月—2022年8月丰城市人民医院收治的82例ER阳性绝经前乳腺癌患者的病历资料进行回顾性分析，根据治疗方式分为化疗组（n=41）和亮丙瑞林组（n=41）。化疗组患者予以AC-T辅助化疗，亮丙瑞林组在化疗组的基础上联合亮丙瑞林治疗。比较两组患者疗效、卵巢功能、BMD及月经情况。结果：亮丙瑞林组的总有效率高于化疗组（P<0.05）。治疗后，两组血清雌二醇（E2）水平均明显降低，血清促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平均明显升高（P<0.05）；亮丙瑞林组患者的血清LH、FSH水平均明显高于化疗组，血清E2水平明显低于化疗组（P<0.05）。治疗后，两组左髋部、腰椎的BMD水平均明显降低（P<0.05）；两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。亮丙瑞林组的闭经时间、月经恢复正常时间均较化疗组短，月经复潮率较化疗组高（P<0.05）。结论：亮丙瑞林可保护ER阳性绝经前乳腺癌化疗患者卵巢功能，可有效提高疗效，但可能会导致患者BMD下降，需要在治疗期间注意监测BMD变化，降低骨质疏松发生风险。

【关键词】 雌激素受体阳性 绝经前乳腺癌 化疗 亮丙瑞林 卵巢功能 骨密度

Effects of Leuprorelin on Ovarian Function and Bone Mineral Density in ER Positive Premenopausal Breast Cancer Patients Undergoing Chemotherapy/LUO Jun， PENG Jiyuan， PAN Lingjuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -126

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Leuprorelin on ovarian function and bone mineral density （BMD） of estrogen receptor （ER） positive premenopausal breast cancer patients undergoing chemotherapy. Method： The medical records of 82 ER positive premenopausal breast cancer patients admitted to Fengcheng People's Hospital from January 2020 to August 2022 were retrospectively analyzed， and they were divided into chemotherapy group （n=41） and Leuprorelin group （n=41） according to treatment methods. Patients in chemotherapy group were treated with AC-T adjuvant chemotherapy， and Leuprorelin group was treated with Leuprorelin on the basis of chemotherapy group. The curative effect， ovarian function， BMD and menstruation were compared between the two groups. Result： The total effective rate of Leuprorelin group was higher than that of chemotherapy group （P<0.05）. After treatment， serum estradiol （E2） levels in both groups were significantly decreased， and serum luteinizing hormone （LH） and follicle stimulating hormone （FSH） levels were significantly increased （P<0.05）; serum LH and FSH levels in Leuprorelin group were significantly higher than those in chemotherapy group， and serum E2 level was significantly lower than that in chemotherapy group （P<0.05）. After treatment， BMD levels of left hip and lumbar vertebrae were significantly decreased in both groups （P<0.05）; there were no significant differences between the two groups （P>0.05）. The amenorrhea time and menstrual normalcy time of Leuprorelin group were shorter than those of chemotherapy group， and the rate of menstrual rehydration was higher than that of chemotherapy group （P<0.05）. Conclusion： Leuprorelin can protect the ovarian function in patients with ER positive premenopausal breast cancer undergoing chemotherapy， which can effectively improve the therapeutic effect， but may lead to the decrease of BMD in patients， it is necessary to pay attention to the change of BMD during treatment to reduce the risk of osteoporosis.

[Key words] Estrogen receptor positive Premenopausal breast cancer Chemotherapy Leuprorelin Ovarian function Bone minernal density

First-author's address： General Surgery Department Ⅱ， Fengcheng People's Hospital， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.029

乳腺癌是常見的妇科恶性疾病，具有较高的发病率及死亡率，如不及时治疗，将严重威胁女性的生命健康，乳腺癌的常规治疗方式是以手术切除辅助化疗为主[1]。雌激素受体（estrogen receptor，ER）对雌激素具有较强的亲和性，可与雌激素结合，从而促进细胞增殖，多种研究表明，ER与乳腺癌的进展密切相关[2]。有研究显示，一半以上的乳腺癌患者在绝经前发病，且相当大一部分ER阳性患者经过手术治疗后化疗辅助效果不佳，进而导致卵巢早衰，进入绝经状态，此时使用化疗药物治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者效果不佳[3-4]。因此，需要找到治疗绝经前ER阳性患者科学有效的治疗方案。卵巢功能抑制是ER阳性绝经前乳腺癌患者的主要治疗方式之一，亮丙瑞林是常见的卵巢功能抑制药物，具有效果稳定、对患者损伤小的优势[5]。本研究旨在探讨亮丙瑞林对ER阳性绝经前乳腺癌化疗患者卵巢功能及骨密度（BMD）的影响，现具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2022年8月丰城市人民医院收治的82例ER阳性绝经前乳腺癌患者的病历资料进行回顾性分析，纳入标准：（1）符合文献[6]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》中乳腺癌的诊断标准；（2）均经病理检查证实为乳腺癌；（3）均经免疫检查证实ER阳性；（4）处于绝经前，年龄≤45岁；（5）近期无放化疗史。排除标准：（1）认知、语言功能不全，无正常沟通能力；（2）放化疗不耐受；（3）合并严重感染；（4）合并其他部位恶性肿瘤。根据治疗方式分为化疗组（n=41）和亮丙瑞林组（n=41）。本研究经由丰城市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

化疗组患者予以AC-T辅助化疗：吡柔比星（生产厂家：深圳万乐药业有限公司，批准文号：国药准字H10930106，规格：10 mg）50 mg/m2，环磷酰胺（生产厂家：瀚晖制药有限公司，批准文号：国药准字H20093392，规格：0.2 g）600 mg/m2，均于第1天静脉滴注，21 d为1个周期，共治疗4个周期。亮丙瑞林组在化疗组的基础上联合亮丙瑞林治疗：亮丙瑞林（生产厂家：北京博恩特药业有限公司，批准文号：国药准字H20093809，规格：3.75 mg）皮下注射，3.75 mg/次，每周期1次。两组患者均持续治疗4个周期。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床疗效。参照《实体肿瘤化疗疗效标准（RE-CIST1.1）》疗效进行评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）四个方面。其中，病灶消失，无新病灶出现为CR；病灶缩小>30%，持续4周以上为PR；病灶缩小≤30%或扩大≤20%表示SD；病灶直径增大>20%或病灶转移为PD[7]。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。（2）卵巢功能。治疗前后，分别取两组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，放入离心机分离血清（设置离心速度为4 000 r/min，半径8 cm，10 min），放置在-20 ℃的冰箱中备用。使用电化学发光法测定血清雌二醇（E2）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平。（3）骨密度。治疗前后，采用骨密度仪（韩国双能EXA3000）测量两组左髋部、腰椎BMD。（4）月经情况。包括闭经时间、月经恢复时间及月经复潮率。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料用率（%）表示，行字2检验；用（x±s）表示计量资料，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

化疗组年龄27～45岁，平均（35.17±2.23）岁；体重指数18.28～25.63 kg/m2，平均（22.04±1.03）kg/m2；病程1～11个月，平均（5.27±0.48）个月。亮丙瑞林组年龄26～45岁，平均（35.09±2.21）岁；体重指数18.33～25.67 kg/m2，平均（22.08±1.07）kg/m2；病程1～12个月，平均（5.33±0.51）个月。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

亮丙瑞林组的总有效率高于化疗组（字2=7.380，P=0.007），见表1。

2.3 两组卵巢功能比较

治疗前，两组E2、LH、FSH水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清E2水平均明显降低，血清LH、FSH水平均明显升高（P<0.05）；亮丙瑞林组患者的血清LH、FSH水平均明显高于化疗组，血清E2水平明显低于化疗组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组骨密度比较

治疗前，两组左髋部、腰椎的BMD水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组左髋部、腰椎的BMD水平均明显降低（P<0.05）；但两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组月经情况比较

亮丙瑞林组闭经时间、月经恢复正常时间均较化疗组短，月经复潮率较化疗组高（P<0.05），见表4。

3 讨论

乳腺癌的发病机制可能与辐射、长期服用雌激素、酗酒、遗传相关，近年来，乳腺癌的发病率逐年升高，且有年轻化趋势，严重威胁女性的生命安全[8-9]。化疗是乳腺癌患者的常规治疗手段，其中本研究采用的AC-T辅助化疗，吡柔比星、环磷酰胺均可抑制肿瘤细胞的生长与繁殖，但其均具有毒副作用及耐药性等缺陷。

化疗药物对分裂能力较强的卵母细胞损伤程度较大，且可降低卵泡数量，使患者卵巢功能急剧下降，导致患者提前闭经，为女性带来较多困扰，影响患者生活质量。相关研究表明，乳腺癌患者雌激素水平和乳腺癌发病率关系密切，ER介导E2分泌，并可促进肿瘤细胞的生长与增殖[10-11]。研究发现，ER可调控女性体内正常乳腺细胞的分泌、生长、增殖与凋亡过程，若ER通路异常，导致正常激素水平、乳腺细胞及基因表达异常，促进细胞生长有关的基因表达及扩增，进而推动乳腺癌的进展[12]。因而，对于激素受体阳性乳腺癌患者的治疗，调节雌激素水平是患者治疗的关键；而绝经前激素受体阳性乳腺癌患者降低雌激素水平，需要采用卵巢抑制剂降低患者卵巢功能[13-14]。本研究使用的亮丙瑞林属于促性腺激素类药物，可抑制E2产生，降低机体血液E2水平，抑制乳腺癌肿瘤细胞生长发育，起到抗肿瘤作用[15-16]。本研究结果显示，亮丙瑞林组总有效率高于化疗组；治疗后，两组血清E2水平均明显降低，血清LH、FSH水平均明显升高；亮丙瑞林组患者的血清LH、FSH水平均明显高于化疗组，血清E2水平明显低于化疗组；治疗后，两组左髋部、腰椎的BMD水平均明显降低，但两组比较差异均无统计学意义；两组相比，亮丙瑞林组闭经时间、月经恢复正常时间较短，月经复潮率较高；提示，亮丙瑞林可保护ER阳性绝经前乳腺癌化疗患者卵巢功能，可有效提高疗效，但可能会导致患者骨密度下降。亮丙瑞林可在患者机体内逐渐降解，可通过抑制患者垂体分泌，从而降低E2水平[17-18]；还能够通过抑制卵巢功能，抑制其原始卵泡分泌，从而减少原始卵泡数量，将雌激素水平稳定在绝经后水平；另一方面，减少了卵巢的药物灌注量，从而减轻对患者机体的不良作用，并起到保护卵巢功能的作用；亮丙瑞林还可提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤性，促进肿瘤细胞凋亡[19-20]。但是随着亮丙瑞林等卵巢抑制剂的广泛使用，临床发现，卵巢抑制剂最主要的不良反应是降低患者骨密度，可能会增加患者骨质疏松的风险，因此，日常需要做好ER阳性乳腺癌患者的骨健康，定期检测患者BMD水平，并采取积极措施预防骨质疏松及病理性骨折发生[21]。

综上所述，亮丙瑞林可保护ER阳性绝经前乳腺癌化疗患者卵巢功能，可有效提高疗效，但可能会导致患者骨密度下降，需要在治疗期间注意监测骨密度变化，降低骨质疏松发生风险。

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（收稿日期：2023-06-28） （本文编辑：张爽）