不同毒力型幽门螺杆菌感染与炎症因子关系的研究现状

罗春桃 孙俪铭 岑朝

【摘要】 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种革兰阴性杆菌，被世界卫生组织国际癌症研究机构列为Ⅰ类致癌物，具有传染性。Hp感染后导致宿主胃和其他部位炎症的发生，且不同毒力型幽门螺杆菌感染引起的炎症反应程度不完全一致，反映在不同毒力型幽门螺杆菌感染后产生的各种炎症因子表达存在差异，其机制未完全清楚。本文就近年来国内外对不同Hp毒力因子感染及其引起的炎症因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）的变化进行综述。

【关键词】 幽门螺杆菌 毒力因子 炎症因子

Research Status of the Relationship between Different Virulent Helicobacter Pylori Infection and Inflammatory Factors/LUO Chuntao， SUN Liming， CEN Chao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -169

[Abstract] Helicobacter pylori （Hp） is a kind of Gram-negative bacillus， listed as a groupⅠcarcinogen by the International Agency for Research on Cancer of the World Health Organization， and is contagious. Hp leads to the occurrence of gastric and other parts systemic inflammation of the host， and the degree of inflammatory reaction caused by different virulent Hp infection is not completely consistent， which is reflected in the different expression of various inflammatory factors produced by different virulent Hp， and its mechanism is not completely clear. In recent years， different Hp virulence factor infection and its induced inflammatory factors， such as interleukin-1β （IL-1β）， IL-2， IL-4， IL-6， IL-8， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， gamma-interferon （IFN-γ） were reviewed at home and abroad.

[Key words] Helicobacter pylori Virulence factor Inflammatory factor

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.037

幽門螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种革兰阴性杆菌，是胃肠道及肠道外Hp感染相关疾病的致病因子[1]，早在1994年，Hp被世界卫生组织国际癌症研究机构列为Ⅰ类致癌原，至2015年Hp感染相关性胃炎被认为是一种传染性疾病，在2022年新发布的《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（非根除治疗部分）》中推荐如无根除制衡因素，所有的Hp感染者应该接受治疗，因为大多数Hp阳性个体虽然无症状，但感染易导致各种临床疾病的发展，如胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等[2]。然而，这些并发症的发展是一个长期的过程，可能需要几十年的时间，并且是一个受胃环境、宿主基因、细菌毒力因子及炎症因子等多因素影响的过程[3]。近年来，国内外多项研究证实，Hp感染可通过不同的机制导致宿主炎症细胞因子发生不同的变化，从而使胃及其他部位发生炎症反应，这些因子包括白细胞介素类（ILS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）等，且不同毒力型Hp感染引起的炎症因子变化程度不同，但其机制尚未完全清楚。以下就Hp毒力因子分型及其引起的炎症因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ的变化进行综述。

1 Hp检测及其毒力因子

1.1 检测方法

Hp检测方法有很多种，每种方法各有优劣，其中13C/14C尿素呼气试验特异性较高，且具有无创性、检测速率快、费用低、操作简便等优势[4]。胃镜黏膜活检是金标准，但其为有创操作[5]。而免疫印迹法在Hp感染分型评估中有明显优势，与一般的免疫印迹法不同的是，其采用的是末梢血清进行检测，标本方便易得，价格便宜，患者的依从性也较高[6]。有研究者通过对378例患者进行免疫印迹法检测Hp抗体敏感度为97.7%，特异度为86.8%，阳性预测值为96.0%[7]。郭扬清等[8]回顾性分析1 377例Hp感染患者资料，并对其实施免疫印迹法检测Hp抗体的分型，结果显示，细胞毒素相关基因A（CagA）的阳性率为42.92％，细胞空泡毒素A（VacA）的阳性率是36.24％，尿素酶A（UreA）与尿素酶B（UreB）的阳性率分别是40.89％、40.21％。根据免疫印迹法的检测结果，可将Hp分为两个毒力型，Ⅰ型感染为出现CagA（116 KD）、VacA（95 KD和91 KD）区带中的任意1种或同时出现，Ⅱ型感染为UreA（30 KD）、UreB（66 KD）的任意区带阳性，而CagA、VacA区带全部阴性[9-10]，Ⅰ型的定植、侵袭能力和毒力较强，使胃黏膜发生损伤和炎性反应更重[11]。因此，在以后的研究中不应该只局限于对Hp的检测，应进一步对其进行毒力分型。

1.2 毒力因子

Hp在进入宿主胃后释放几种毒素，主要包括CagA和VacA，使胃上皮层分泌趋化因子，启动先天免疫，激活中性粒细胞，导致宿主组织损伤，进而导致胃炎、胃溃疡等疾病的发生[12]。VacA是一种88 kDa的蛋白质，有几种亚型，其中以s1m1型毒力最强，可导致真核细胞空泡样变性，并通过特殊的免疫抑制来促进Hp的定植，造成胃黏膜损伤，是胃癌发生的危险因素[13]。VacA s1和s1m1还能诱导转化生长因子β的分泌，后者抑制T细胞，从而导致胃的慢性炎症[14]。CagA是编码128 kDa的蛋白，可增强Hp毒力、黏附力及侵入性，当胃黏膜发生强烈的炎症反应时，黏膜血流在毒素刺激下加快，有利于毒素的扩散，且当CagA、VacA两种毒力基因同时表达时，可使慢性萎缩性胃炎病情更严重[15]，总之，幽门螺杆菌CagA+/CacA s1m1基因型具有很强的毒力，是严重胃十二指肠疾病的主要致病菌株，还可以改变Hp感染胃中的胃微生物群和免疫表型[16]。但是，也有一些数据支持Hp对炎症性肠病（IBD）的保护作用，一项关于1 748例的临床研究荟萃分析显示，血清CagA阳性与IBD，尤其是克罗恩病的发病率降低有关[17]。这表明不同毒力的Hp菌株感染后可引起不同的炎症反应，而这些毒力因子并非全都是对人体有害的，因此，在进行根除Hp治疗时，应权衡各种利弊后再做出选择。

2 Hp感染与炎症因子

2.1 IL

IL是一类由淋巴细胞、巨噬细胞等多种细胞产生的蛋白质超家族，具有多种生物学功能，它在参与细胞间信息传递、调节免疫应答及调控炎症反应中均起重要作用[18]，部分IL在Hp感染后引起的胃炎、消化性溃疡、胃癌等血清、胃液和病理组织中存在高表达，这种高表达与Hp毒力因子CagA、VacA有关，且可以作为疾病进展及预后的参考指标，有助于提高疾病的确诊率[19]。

2.1.1 IL-1β IL-1β属于IL-1中的一个基因型，是关键的促炎症介质，参与全身性感染的发病过程[20]。研究表明，Hp感染可促使胃溃疡患者IL-1β等炎症因子大量分泌，增加白细胞黏附分子表达，趋化中性粒细胞等炎性细胞在胃肠道病变部位分泌聚集，加重胃部炎症，且以CagA、VacA双阳性的HpⅠ型菌株毒力更强，感染范围更广[21]。此外，IL-1β作为胃酸分泌的抑制剂，在萎缩性胃炎患者血中明显升高，由于其抑酸作用强烈故可导致胃萎缩，甚至可发展成为胃癌[22]，且胃癌组织中Hp感染密度越大，血清IL-1β等炎症因子水平及抑癌基因的表达越明显，故认为IL-1β可作为胃癌诊断和病情监测的重要血清学指标[23]。

2.1.2 IL-2 IL-2具有广泛的免疫调节活性，与一系列炎症疾病包括Hp感染引起的胃萎缩和胃癌等密切相关[24]。Hp感染后并非所有炎症因子呈上升趋势，以往有研究发现，在胃炎、胃溃疡和胃癌患者胃黏膜中普遍存在IL-2表达降低，且合并Hp感染可进一步加重这个现象。商永生等[25]研究发现Hp感染阳性的胃癌患者胃液中IL-2水平低于阴性患者。付保芹等[26]在合并有Hp感染的胃癌患者血清中发现IL-2的表达明显下降，他们认为这主要由于幽门螺杆菌CagA蛋白的表达影响到机体应激系统的激活，最终影响IL-2的表达。另外，谢屹等[27]也证实了Hp阳性的胃溃疡患者血清中IL-2水平低于Hp阴性的胃溃疡患者，且经过治疗后前者IL-2水平明显高于治疗前。这说明合并Hp感染可导致胃炎、胃溃疡、胃癌等患者的胃黏膜、胃液及血清中的炎症因子水平呈升高或下降趋势，IL-2可能作为一种抗炎因子存在于胃炎、胃溃疡和胃癌患者体内，尤其是合并了Hp感染的患者。

2.1.3 IL-4 IL-4是由Th2细胞产生的炎性细胞因子，具有抗炎及免疫抑制的作用。在肿瘤形成早期，IL-4等炎症因子引起异常免疫应答促进突变细胞产生，并损伤细胞DNA，促使肿瘤发生及发展，且在Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者血清中IL-4水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，因此检测血清IL-4水平可能对评估肿瘤分期具有一定的价值[28]。李光艳等[29]研究发现，胃癌组织中IL-4表达下调，使得免疫系统对肿瘤细胞的监视作用和自然杀伤性T细胞吞噬肿瘤细胞的能力降低[30]。此外，IL-4被认为是一种抗炎细胞因子，能够抑制促炎细胞因子的分泌，在Hp感染过程中，IL-4对Th1介导的Hp炎症产生保护作用[31]。因此，这表明Hp感染后引起的炎症因子变化并非都是对人体有害的，有的因子可起到抗炎作用。

2.1.4 IL-6 IL-6也是一种促炎细胞因子，可作为炎症介质和内分泌调节剂[32]，参与多种细胞因子和生长因子组成的旁分泌和自分泌环，并经分泌途径发挥作用，破坏机体的自然杀伤能力，引起胃癌肿瘤细胞的转移和浸润[33]，同时IL-6也是Hp反应的关键细胞因子，有较强的抑制胃酸分泌作用，加剧胃黏膜损伤，在Hp感染期间CagA诱导胃黏膜中的IL-6上调，可促进Hp感染，诱导胃癌的发生[34]。最近有研究表明，促炎细胞因子IL-6在多种癌症的肿瘤进展和转移中起着重要作用，且血清IL-6水平与胃癌临床分期呈正相关，有助于作为诊断胃癌临床分期的参考指标[35]。

2.1.5 IL-8 IL-8是具有多种细胞来源的另一种促炎细胞因子，用于募集白细胞或中性粒细胞进行抗感染或组织修复，在Hp感染的发病机制中起重要作用[36]，幽门螺杆菌CagA蛋白能够诱导胃黏膜上皮细胞分泌IL-8，促进嗜中性粒细胞趋化至胃黏膜部位，导致胃黏膜产生较强烈的炎症反应[37-38]。此外，薛峰等[39]也证实了在慢性胃炎患者的血清中IL-8呈现高表达，使胃黏膜损伤，与病情分级呈显著正相关，为判断患者病情与预测预后具有重要价值。

2.2 TNF-α

TNF-α是由单核巨噬细胞和活化T细胞分泌的具有多种生物活性的细胞因子，参与多种病理过程，在炎症和免疫中具有重要作用[40]。研究发现，Hp毒力因子可促进TNF-α分泌，进而导致胃炎[41]。血清TNF-α水平不仅与胃病变严重程度呈正相关[42]，且与Hp感染性胃溃疡患者炎性活动度密切相关，随着炎症活动度的增加，血清TNF-α水平逐渐升高[43-44]。此外，TNF-α对肿瘤的发生、发展具有促进作用，在慢性浅表性胃炎进展至胃癌过程中其表达水平逐渐升高，且Hp阳性的胃黏膜组织中TNF-α的表達水平明显高于Hp阴性的同类型胃黏膜组织[45]。另外，冯宁等[46]通过对115例胃癌患者进行研究发现，在这些胃癌患者的血清和病理组织中TNF-α存在高表达现象，而且分化程度越差、分型越差，其表达水平也越高，因此，他们认为TNF-α在一定程度上抑制了胃癌的免疫应答，促进胃癌发展。

2.3 IFN-γ

IFN-γ是一种多功能细胞因子，在感染开始时主要由辅助T细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞产生，并促进细胞介导的免疫应答[47]。IFN-γ在许多疾病中均有表达，研究发现，血清IFN-γ可抑制乙型肝炎病毒的复制，其表达下调可增加慢性乙型肝炎患者HBV-DNA载量[48]。γ-干扰素释放试验对结核病的诊断具有重要价值，不仅价格实惠、操作简单，且相比于结核菌素试验具有较高的敏感度、阳性预测值及阴性预测值[49]。另外，IFN-γ在Hp感染的发病机制中也具有重要作用，Hp通过激活PI3K-AKT信号通路，以CagA依赖的方式诱导胃上皮细胞产生肾上腺髓质素（ADM），后者可促进T细胞产生IFN-γ，从而促进Hp相关性胃炎的发展[50]。胡艳波等[51]研究发现，在Hp阳性的慢性萎缩性胃炎、非典型增生型和胃癌患者胃黏膜组织中IFN-γ表达的阳性率均较Hp阴性患者高，因此他们认为Hp感染期间胃黏膜中IFN-γ的表达可作为进展胃黏膜疾病的判断指标。且胃溃疡、胃炎、胃癌患者的IFN-γ蛋白呈依次升高的趋势[52]。

综合上述，IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8及TNF-α、IFN-γ水平在Hp感染的患者中具有重要的临床检测价值，有助于对机体免疫功能及病情进展情况做出判断，但是Hp感后并非所有炎症因子均呈升高趋势，有些炎症因子例如IL-2、IL-4在Hp感染后可呈下降的趋势，且IL-4还可作为一种抗炎因子在Hp感染产生的炎症反应中起到保护作用，但目前临床上开展此类研究较少，且仍未应用于临应实际，需要进一步细化分层研究。

3 总结与展望

总之，Hp感染后可引起炎症因子发生不同程度的变化，这很大程度取决于不同毒力型的Hp感染，因此，以后的研究不应该只局限于對Hp的检测，应进一步加强其毒力因子的分型及其感染后相关炎症因子水平检测。另外，以往的研究对象主要是有症状的患者，极少发现对于无症状感染者的研究，这将可能导致我们使用患有Hp相关疾病的处理方式去对待无症状感染者，且Hp感染率如此之高，存量的感染者十分庞大，但是对Hp感染相关疾病患者甚至于体检发现无症状感染者进行抗生素治疗，可能是一个巨大的资源浪费及不可能完成的任务，加上广泛使用抗菌药物使细菌耐药率不断攀升，及抗菌药物带来的菌群失调及其他副作用等，故在未来的研究上，我们应该加强对于无症状感染者中Hp毒力因子及炎症因子的检测研究。

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（收稿日期：2023-08-02） （本文编辑：白雅茹）