重复经颅磁刺激治疗帕金森病言语障碍研究进展

王鸣岐 史振春 苏磊

PD 是呈进行性发展的神经系统退行性疾病，约有90%的PD 患者会出现不同程度的言语功能障碍[1]，主要表现为声音清晰度下降、音质和响度降低等现象，严重影响日常交流和生活质量[2]。研究表明，目前仅有3%～4%的PD 患者接受了言语障碍的治疗，治疗的比例和有效性严重不足[1，3]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为操作便捷、安全无创的神经调节技术，已被广泛应用于治疗卒中后失语症、发育性口吃以及因脑血管事件等疾病引起的构音障碍[4-5]，取得了较好的治疗效果，为PD言语障碍的治疗提供了借鉴。目前，关于rTMS 治疗PD 言语障碍的研究仍相对较少，本文综述探究rTMS 改善PD 患者言语障碍刺激靶点、疗效、潜在机制和安全性等的国内外相关文献，展望未来发展方向，旨在为临床治疗提供理论参考。

1 rTMS治疗PD言语障碍的刺激部位及疗效

rTMS 以非侵入性的方式产生短暂的脉冲刺激，使皮质产生感应电流，诱发神经元轴突去极化和产生动作电位[6]。rTMS 发挥作用的神经生理学机制尚未明确，研究表明可能与突触强度（例如神经突触的长时程增强或长时程抑制）的变化有关[7]。rTMS分为可以抑制大脑皮质兴奋性的低频（≤1 Hz）rTMS 和提高大脑皮质兴奋性的高频（＞1 Hz）rTMS 两种刺激形式。现有研究表明，低频（如1 Hz）和高频（如5 Hz和10 Hz）rTMS 方案均被用于治疗PD 患者的言语障碍。除刺激频率外，rTMS 在治疗PD 言语障碍时常用的刺激靶点包括初级运动皮质（primary motor cortex，M1）、颞上回（superior temporal gyrus，STG）以及前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。

1.1 初级运动皮质（M1）言语是复杂的运动行为，与言语产生和控制相关的肌肉直接受到M1 的调节[8]。DIAS 等[9]评估5 Hz高频rTMS 方案刺激PD 患者口部皮质代表区对嗓音功能的影响。结果显示，rTMS 可以显著改善PD 患者的基频和声强，增强言语功能。此后，ELIASOVA等[10]使用10 Hz的rTMS 方案刺激PD 患者左侧口面部初级感觉运动区（orofacial primary motor area，OF_SM1），刺激强度为静息运动阈值（rest motor threshold，RMT）的90%。单次刺激后，患者的音质、响度和声强显著提高，舌部的灵活性和运动幅度明显增加。相反，BRABENEC 等[11]在PD 患者中采用相同的rTMS 方案，但在单次刺激OF_SM1 后并未发现患者声学参数发生显著变化。原因可能是这项研究的治疗时间较短，研究者没有评估患者在声强和谐噪比方面的变化，而是重点关注了构音、音调和言语的流利性等方面。这提示将rTMS 作用于OF_SM1 可能更有利于改善PD 患者言语的声强和响度等声学参数。

LI等[12]研究采用随机对照试验，将20例PD 患者随机分为试验组和对照组，试验组的患者被进一步随机分为左侧或右侧喉部运动皮质刺激组，rTMS 刺激频率为5 Hz，每天1 次，每周4 d，共16 d，对照组患者均接受假刺激，在此基础上，所有患者同时接受励-协夫曼言语治疗。结果显示，试验组与对照组患者的音调特征在干预后均发生显著改善，组间差异并不明显，表明rTMS 在该研究中未能产生协同效应。有研究表明，M1 的手和上肢功能区域与言语功能存在密切的联系[13]。这两个皮质区域的神经元在说话时可以被激活，能够传输言语过程中唇、舌和嘴部运动所需要的信息，具有调节言语功能的作用[13]。在HARTELIUS 等[14]的试验中，10例PD 患者被随机分为真实rTMS 组或假刺激组，刺激的部位为健侧M1 的手功能区，刺激的强度为90% RMT，刺激频率为10 Hz。但该研究的结果显示，真刺激组与假刺激组声学结果的组间差异不具有显著性。研究者推测可能与纳入的PD 患者数量较少和干预时间（2 d）较短等因素有关。在王晓雯等[15]的随机对照试验中，试验组PD 患者在接受嗓音训练的基础上接受针对双侧M1 的rTMS 刺激，刺激频率为5 Hz，强度为80% RMT，每侧M1 刺激10 min，每天1次，连续30 d，对照组患者仅接受嗓音训练。结果显示，与对照组患者相比，试验组患者的最长声时、最大数数能力和基频震颤等嗓音指标得到显著改善，并且对嗓音障碍的主观感受程度减轻。以上结果提示，将rTMS 作用于M1 的口面部区域能够有效提高PD 患者的音质、响度和声强，改善患者的言语功能障碍。但是当rTMS 施加于M1 其他区域时，治疗效果并不明确。这初步提示可以首先考虑将M1的口面部区域作为PD 言语障碍的治疗靶点之一，未来还需要更多大样本量研究的验证。

1.2 颞上回（STG）STG 是言语感知的重要区域之一，能够调节发声过程中的韵律、响度和节奏等声学表现[16]。BRABENEC 等[11]进行了一项随机交叉试验，将PD 患者随机分为高频rTMS 刺激组（10 Hz，90% RMT，2250 个脉冲）和低频rTMS 刺激组（1 Hz，100% RMT，1800 个脉冲），刺激靶区均为右侧STG，每次30 min，刺激间隔至少1 d。研究人员在刺激前后分别对患者的声学参数、静息态和阅读任务态的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）进行分析。结果显示，1 Hz 的rTMS 刺激STG 可以显著提高PD 患者发声参数（第二共振峰）的相对标准差，增加右侧STG 与右侧海马脑回的静息态功能连接水平，而10 Hz的rTMS 刺激STG 未能对PD 患者的发音参数产生积极的影响。这项研究表明，低频rTMS 作用于右侧STG 可以有效改善PD 患者的言语功能，增强右侧STG 与言语控制相关皮质的功能连接程度。在此研究的基础上，BRABENEC 等[17]进一步通过随机对照试验探讨了低频rTMS 作用于右侧STG对PD 患者构音障碍的长期影响，rTMS 的干预方案为低频1 Hz、100% RMT、1800 个脉冲，每次刺激30 min，每周5 次，共干预10次。该研究分别在基线、最后一次刺激结束、结束后第4 周和结束后第8 周时评估患者的言语表现（发音、韵律和清晰度）和任务态fMRI。结果表明，多疗程的低频rTMS 可以显著改善PD 患者在语音学方面的表现，这种变化持续了至少8 周的时间。此外，fMRI 的结果显示，低频rTMS 作用于右侧STG 可以引起远处背侧语言通路的激活，提示右侧STG 和背侧语言通路之间存在结构和功能上的连接。BRABENEC 等[12,17]的两项研究初步揭示了将低频rTMS作用于右侧STG 可以减轻PD 患者的构音障碍，调节大脑皮质区域之间的功能连接，为rTMS 的有效性和作用机制提供了直接证据。然而，相关研究的样本量较小，将来还需要更多研究的验证。

1.3 前额叶背外侧皮质（DLPFC）DLPFC 与言语信息的加工和处理有关，在听觉反馈控制的过程中发挥调节作用[18]。DIAS 等[9]采用15 Hz 的rTMS 刺激PD 患者的左侧DLPFC，强度为110% RMT，每周刺激5 d，共10 d。结果发现，2 周的rTMS 治疗仅改善了PD 患者嗓音相关生活质量评分，而客观的声学评估指标（基频和声强）并未发生明显变化。同样，ELIASOVA 等[10]的研究发现针对左侧DLPFC 的10 Hz 高频、强度为110% RMT的rTMS刺激方案未能改善PD患者的言语表现。目前，有关rTMS 通过DLPFC 治疗PD 言语障碍的研究数量较少，现有的结果无法支持DLPFC 作为言语障碍治疗靶点的有效性，因此还需要更多研究证据的支持。

2 rTMS治疗PD言语障碍的潜在机制

言语的产生需要将音韵表征映射到发音网络中，准确的语音输出依赖于背侧语言通路介导的听觉-运动整合过程[19]。具体来说，参与听觉-运动整合的大脑皮质区域包括STG、M1、DLPFC 及运动前皮质等区域，这些区域与PD 言语障碍的发生密切相关[19-21]。上文已述，将rTMS作用于PD 患者的STG和OF_SM1可以在一定程度上改善PD患者言语障碍的症状，潜在的机制可能与rTMS 能够调节大脑STG 和OF_SM1的兴奋性有关。

首先，STG 是人类进行言语感知的重要区域，影响言语的韵律、响度和节奏，在言语发声过程中发挥重要的调节作用[16]。NEW 等[22]基于静息态fMRI 分析PD 患者大脑发声网络的内在连接情况，结果发现PD 患者右侧STG 与大脑运动性语言区域之间的连接强度降低，这种异常变化与PD 患者发声异常具有显著相关性。还有证据显示，PD 患者右侧STG 的后部与调节发声运动的皮质结构（中脑导水管周围灰质）之间的功能连接明显增强，与患者说话时响度降低密切相关[23]。此外，STG激活程度还与人体发声时的声音补偿幅度呈正相关[24]，表明STG 能够感知声音发出时的偏倚情况，即时调整言语发声。BRABENEC 等[17]的研究结果发现，使用低频rTMS 调节右侧STG 的兴奋性后，发音网络中OF_SM1等区域的兴奋性也发生了明显变化，两区域的内在连接强度在刺激后显著增加。以上证据提示STG 与OF_SM1之间存在结构或功能上的连接，两者在调节言语功能方面具有紧密的相关性。因此，rTMS 可能是通过调节STG 内部神经元的兴奋性以及STG 与OF_SM1 之间的功能连接强度来改善PD患者的言语功能障碍。

其次，OF_SM1 能够参与并调节言语运动的执行功能，该部位的激活与PD 患者言语运动存在显著相关性[25]。研究显示，PD 患者OF_SM1 区域血氧水平依赖的激活程度与发声起始时间呈负相关，与说话时的响度、声强和韵律呈正相关[26]。ELFMARKOVÁ 等[27]通过fMRI 分析发现，PD 患者OF_SM1 和尾状核连接强度改变与韵律的变化情况显著相关。以上结果提示，PD 患者OF_SM1 的激活程度以及与背侧言语通路其他部位的功能连接强度，与PD 言语障碍的发生密切相关。因此，rTMS 可能是通过影响上述机制起到治疗PD言语障碍的作用。

此外，虽然有研究表明DLPFC参与言语产生（听觉反馈控制）的过程，与言语和语言的加工密切相关[18]。但是现有研究并未发现rTMS 可以通过调节DLPFC 的兴奋性来减轻PD 患者的言语障碍。因此，还不能明确DLPFC 在rTMS 改善PD言语障碍机制中的作用。

总结来说，神经影像学研究证实了rTMS 可以调节大脑皮质的兴奋性，影响与刺激区域存在功能连接的皮质和皮质下核团的功能[28]。因此，使用rTMS 刺激STG 和OF_SM1既可以调节本区域内神经元的兴奋性，同时也能够对其他潜在参与听觉-运动整合过程的皮质、皮质下结构产生影响，从而起到改善PD患者发音网络功能的作用。

3 安全性问题

rTMS 的安全性问题一直备受关注。现有的研究证据表明，rTMS 在治疗PD 的临床症状时引起不良事件发生的风险较低，研究中最常报道的不良反应为轻微的头痛、恶心、肌肉抽搐和刺激部位轻度不适[29]。但也有研究指出rTMS 有引起癫痫发作的可能，尽管概率较小[30-31]。本文所有纳入的研究未见有报道PD 患者在接受rTMS 治疗过程中或治疗结束后出现因rTMS 刺激引起的不良反应。因此，目前研究提示rTMS 在治疗PD 患者言语障碍方面相对安全，患者对其具有良好的耐受性。

4 小结与展望

安全、无创的rTMS 技术为PD 患者的言语障碍提供了一种具有良好发展前景的治疗手段。目前，rTMS 已逐渐被应用到PD 言语障碍治疗的临床实践中，但是当前仍处于起步探索的阶段。现有研究结果表明，将rTMS 作用于PD 患者的OF_SM1或STG可以对言语障碍产生良好的治疗效果，但关于DLPFC 在改善PD 患者言语障碍中的作用仍有待明确，未来还需要更多研究来验证。以上的结果也为进一步探索rTMS 治疗PD 言语障碍的价值和方向提供了客观证据。然而，目前的研究还存在以下不足：①现有研究的数量和样本量均较少，缺乏对不同rTMS 模式以及其他与言语功能相关皮质区域的关注；②PD 患者言语障碍的程度在不同研究之间存在一定异质性，因此研究结果可能无法推广至所有PD 患者；③不同研究之间的结局评价指标不完全相同，缺少统一的评价标准；④部分研究的干预时长和随访时间较短，未能关注rTMS干预后的持续效果。

未来仍需要更多高质量、大样本的随机对照试验来对目前结果进行验证和支持。此外，可以通过结合多模态的神经影像学技术，进一步探究有效的刺激靶点、刺激模式、刺激方案以及背后的神经学机制。同时，将rTMS 作为独立的治疗方式还是与其他治疗方式相结合，也需要进行更多地探索。总结来说，rTMS 为PD 言语障碍的治疗提供了新的发展方向，相关研究将对今后的临床实践产生重要指导意义。