经颅交流电刺激治疗神经精神疾病认知功能损害研究进展☆

张雪琳 杨秋丽 司夏樱 黄佩姗 王克 苗懿 董强利

认知功能障碍以持续的认知功能损害为核心，造成患者生活和工作能力减退、行为改变，给社会和家庭带来沉重的经济负担。临床上大多数药物未发现有独立或直接改善认知功能的作用。近年来，经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）作为非侵入性神经调控技术在认知功能损害的治疗中逐渐受到关注。研究认为，tACS将双相、正弦的交变电流输送到头皮，通过诱导长期突触可塑性改变[1-2]，影响认知相关神经递质的释放[3-4]以及改变脑网络连接[5]，来改善认知功能。目前，国内关于tACS 治疗神经精神疾病所致认知功能损害的研究较少。本文对tACS改善认知功能的相关机制及其在认知功能损害中的应用进行综述，以期为后续认知功能损害的治疗提供参考。

1 tACS改善认知功能的可能机制

目前tACS 改善认知功能的作用机制还未完全阐明，整体而言，其可能机制包括调节内源性神经振荡、诱导突触可塑性改变、影响神经递质释放、改变脑网络连接。

1.1 调节内源性神经振荡tACS 可以通过施加特定频率的交流电刺激，诱导内源性神经振荡与tACS 频率同步，这个过程称为神经夹带[6]。神经振荡是大脑表现出的节律性或重复性神经活动，普遍存在于神经系统中，这种振荡主要以波的形式传播，特定的大脑振荡与不同大脑功能有关[7]。alpha 频率（约8～12 Hz）能对注意和感知觉等多种认知功能产生抑制作用，认知功能的速度也受到alpha 频率影响。ZAEHLE 等[8]对10 名健康受试者枕叶皮质进行tACS，结果发现接受真刺激的受试者内源性alpha 频率升高，伪刺激组未发生变化。该研究证明内源性alpha 频率可以通过tACS进行神经夹带，这种alpha 频率的神经夹带可能调节大脑状态，从而调节感知或认知功能。此外，在老年认知功能损害的患者中发现大多数神经夹带发生在theta 和gamma 频率，阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）患者接受gammatACS刺激后，患者大脑gamma频率明显升高，情景记忆能力改善[9-10]。

1.2 诱导突触可塑性改变大脑在受到交流电刺激时会产生神经活动的变化，而当刺激电流关闭时这种变化仍然持续存在，这种效应称为离线效应，可能源于突触可塑性的变化[11-12]。tACS 引起离线效应的突触可塑性表现为两种形式，长时程增强（long-term-potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term-depression，LTD），它们是峰时依赖突触可塑性（spike-timing dependent plasticity，STDP）的两种结果[13]。tACS 可以通过STDP，诱导突触可塑性发生持久改变[14]。MOUSSAVI等[15]将28例AD 患者随机分为两组，一组接受认知训练，另一组在认知训练的同时接受40 Hz-tACS，两组在干预后认知功能均显著改善，干预结束1 个月后随访，只有认知训练联合tACS 组患者认知功能继续改善。该试验证明tACS 通过LTP，增强神经回路的同步来调节认知功能[8]。gamma 振荡活性丧失与突触可塑性改变有关[16-17]，tACS 可以选择性地增强特定大脑区域中gamma 振荡来改变突触可塑性。tACS 通过诱导神经细胞突触可塑性发生改变，提高大脑皮质兴奋性，这可能是调节认知功能的关键[18]。

1.3 影响认知功能相关神经递质释放目前已有研究表明经颅电刺激（cranial electrical stimulation，CES）与大脑内神经递质改变密切相关[3-4]。CES 能促进大脑皮质中谷氨酸的传递，并且抑制γ-氨基丁酸的传递，从而增强兴奋性突触的传递[19]，还可以调节多巴胺、血清素、乙酰胆碱等在中枢神经系统中的传递[20]。接受tACS 治疗后，受试者脑脊液中内啡肽水平有显著变化，虽不能确定神经递质和内啡肽水平变化直接或间接与tACS相关，但也能证明tACS和神经递质释放之间存在关联[21]。tACS 能够调节单胺类神经递质（如5-羟色胺）的释放，而5-羟色胺紊乱是导致精神疾病发生的重要神经递质之一。有研究对患者施加77.5 Hz 的tACS 刺激，发现脑脊液、脑干、下丘脑等部位的5-羟色胺浓度升高，考虑tACS刺激可以升高脑脊液中5-羟色胺浓度[21-23]。这些研究表明tACS 刺激可能通过调节神经递质的浓度来改善患者情绪障碍。

1.4 改变脑网络连接脑网络连接使局部运作和局部功能相互整合，可能是高级认知功能的基础。研究证明，AD 患者认知功能下降与脑网络的功能连接改变相关[18]，gammatACS 能够调节中间神经元活性而影响脑网络功能[5]。tACS通过诱导大脑网络长期变化[24]，调节大脑功能网络[25]，调节皮质网络的节律性来改善认知功能。跨频耦合可以促进远距离大脑区域之间的交流。一项随机双盲试验发现tACS可持续改善老年人工作记忆水平，该研究采用theta-gamma跨频耦合刺激老年人大脑，结果表明跨频耦合的tACS 方案能提高不同脑区之间网络的连接性，从而改善老年人工作记忆水平[26]。同时该研究发现对患者顶下小叶施加thetatACS 可改善工作记忆，对前额叶皮质进行gamma-tACS 可改善长期记忆，tACS 对工作记忆和长期记忆的改善具有空间选择性。当前额叶皮质和顶下小叶刺激频率交换时，工作记忆和长期记忆无改善。这说明tACS 对认知功能的改善不仅具有空间选择性，还具有频率选择性[26]。可见，跨频耦合模式的tACS 可以调节皮质节律影响脑网络功能，成为诱导认知功能改善的关键。

2 tACS在神经精神疾病认知功能损害中的应用

2.1 tACS在AD认知功能损害中的应用AD患者主要表现为认知功能逐渐下降，已有研究表明AD 患者海马和内嗅皮质中的gamma（30～80 Hz）振荡活性显著降低，gamma振荡活性异常是导致认知功能障碍的原因之一[27]。tACS 是改善AD 患者认知功能损害的新型手段，目前还处于初步探索阶段，现有的研究主要集中在gamma 和theta 频率刺激。一项随机双盲试验研究theta-tACS 对主观认知功能障碍（主观认为出现认知功能障碍，客观检查中无认知功能下降）患者情景记忆的影响，纳入16例患者分别接受tACS刺激和伪刺激，结果发现真刺激组患者情景记忆能力得到改善[28]。JONES 等[29]对30 例轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者进行远程theta-tACS 干预，发现MCI 患者在接受连续1周的远程theta-tACS 联合认知训练后，注意力水平明显提高。这些研究表明，theta-tACS 对AD 前临床阶段MCI患者认知功能的改善具有良好的前景。

在gamma-tACS 治疗AD 患者的研究中，BENUSSI 等[30]对20 例AD 引发的轻度认知功能障碍患者内侧顶叶皮质和楔前叶区域施加gamma-tACS，接受真刺激的患者Rey 听觉言语学习测验、测试总回忆、长延迟回忆评分明显改善，伪刺激组未发现改变。之后，BENUSSI等[31]对60例AD患者进行gamma-tACS，评估患者治疗前后60 min 情景记忆的变化，发现gamma-tACS 刺激后AD 患者情景记忆分数提高。KEHLER 等[14]招募17 例AD 患者，对其中11 例患者的左侧前额叶皮质区域施加40 Hz-tACS 刺激（30 min/次，1.5 mA）持续4 周，同时所有患者接受4 周认知训练（每天2 次，30 min/次）。在干预结束和1 个月随访时，tACS 联合认知训练患者的韦氏记忆量表（Wechsler memory scale，WMS-IV）评分明显改善，且优于仅接受认知训练的患者。MOUSSAVI 等[15]研究也得出了同样的结果，说明tACS 联合认知训练对认知功能的改善效果更佳，今后可以尝试更多的联合治疗方案。XING等[32]将40例轻度AD患者随机分为两组，分别施加40 Hz-tACS 刺激和伪刺激，在3周内进行30次1 h的刺激，分别在基线、干预结束和3个月随访时进行认知功能评估，该试验正在进行中，研究者预测40 Hz-tACS具有改善AD 患者认知功能的潜力。总体来说，目前关于AD认知功能障碍的tACS研究中，对于AD患者前临床阶段MCI的研究主要集中在theta 频率，而AD 的研究主要集中在gamma 频率。综上，gamma 或theta频率的刺激对AD 患者认知功能的改善作用较为确切，可以根据认知功能损害水平的不同来选择不同频率的刺激。

虽然tACS 是改善AD 患者认知功能损害的新方法，但它在治疗AD 方面还存在一些不足。在既往的治疗中发现tACS 即刻效应良好，但离线效应不足[32]，接受tACS 治疗期间认知功能改善良好，治疗结束后患者的认知功能开始恶化。因此有研究者开始探索改善tACS 长期效应不足的新方法。有研究表明40 Hz声音刺激对认知功能有积极影响，能改善AD 小鼠的记忆表现[33]，也能提高年轻人的工作记忆水平[34]。tACS 联合声音刺激可以产生协同作用来诱导突触可塑性的改善，同时增强局部重叠区域的调节[35-36]。因此有研究假设tACS 联合40 Hz 声音刺激对AD 患者认知功能的改善可能具有长期效应。LIU等[37]对1例73岁的中度AD患者进行为期3周的tACS联合声音刺激，在基线、治疗结束、4个月随访时评估患者认知功能。发现不仅在治疗结束时该患者认知功能评分改善，在4 个月随访时认知功能继续改善，该病例报告的结果提示tACS 联合声音刺激在改善AD患者认知功能方面有更广泛和更持久的疗效。正在进行中的一项随机双盲试验将87例AD 患者随机分为3组，分别接受为期3 周的tACS 联合声音刺激、tACS 刺激、声音刺激，在基线、治疗结束、12 周随访时评估阿尔茨海默病评定量表（Alzheimer disease assessment scale，ADAS-Cog）得分变化来评估治疗效果，该研究假设与单独声音刺激和单独tACS 相比，联合刺激对认知的改善具有显著的长期效应[38]。目前仅有病例报告探索了tACS 联合声音刺激对AD 患者认知功能改善具有长期效应，这项探索性的研究希望通过联合刺激的方式来弥补tACS长期效应的不足。

2.2 tACS在精神分裂症认知功能损害中的应用tACS除了对痴呆患者的认知功能有一定改善作用外，有研究发现它还能改善精神分裂症患者的认知功能。从既往的研究已知静息态和事件相关脑振荡异常与精神分裂症认知功能障碍相关[39-40]，tACS 能够调节神经回路中的异常节律。SREERAJ 等[41]对1 例偏执型精神分裂症患者施加theta 和gamma-tACS，采用n-back 测试来评估治疗前和治疗后患者工作记忆的变化，发现该患者接受theta-tACS 刺激后nback测试的准确性提高，而接受gamma-tACS 治疗前后无变化。另外，1 例病例报告指出theta-tACS 能够改善精神分裂症患者的工作记忆、注意力、记忆力、情绪处理的能力，刺激结束50 d后随访，这种效果持续存在[41]。这2例病例报告均提示theta-tACS 对精神分裂症患者工作记忆缺陷有改善作用。HOY 等[42]对10 例精神分裂症患者进行gamma- tACS、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和假刺激，通过n-back测试来评估患者治疗前后工作记忆水平的变化，发现伪刺激和tDCS 刺激后患者工作记忆水平有所改善，与研究者的假设相反，gamma-tACS 刺激前后工作记忆没有变化。该研究仅评估了患者工作记忆水平的变化，发现gamma 频率的刺激不能改善精神分裂症患者工作记忆水平，可能是因为不同频率的刺激改善认知功能的不同方面。该研究发现伪刺激能改善工作记忆水平，但现有的tACS 相关研究还没有类似报道，该结果的可靠性需进一步验证。有研究显示，gamma-tACS 能提高正常老年人的听觉辨别能力[43]和言语感知水平[44]，theta-tACS 能增加正常老年人词汇学习和线索记忆能力[45]，说明在正常人群中不同频率的tACS 可以改善认知功能的不同方面。目前对于精神分裂症患者认知功能的研究，初步的结果显示thetatACS 对精神分裂症患者工作记忆水平有改善作用，但大多为病例报告，因此tACS 是否可以改善精神分裂症患者认知功能还需要进一步的研究来证明。

2.3 tACS在抑郁障碍认知功能损害中的应用tACS对健康人群认知功能有改善作用，gamma-tACS 能够增强其记忆力、注意力和执行功能[46-47]，theta-tACS 可以提高健康人群的工作记忆水平[48]、视觉记忆匹配任务反应时间[49]。既往研究表明tACS 刺激能改善抑郁患者情绪障碍[50]。近年来，人们开始关注tACS 对抑郁障碍患者认知功能的影响，有研究发现gamma-tACS 能改善抑郁障碍患者认知功能。HALLER 等[51]的一项研究中纳入6例抑郁障碍患者，随机分为两组，患者均接受稳定药物治疗和10 d 的gamma-tACS，一组tACS 每次刺激时长10 min，每天2 次（间隔3 h），另一组每次刺激时长为20 min，每天1 次，结果显示所有患者抑郁症状有所改善，且前组的改善程度优于后组，同时n-back测试及连线测试A 和B（TMT-A/B）等认知功能评估结果表明两种刺激均能改善患者的认知功能，两种刺激方案在改善认知功能中没有发现存在明显差异。这与之前ZAEHLE等[8]在健康受试者中的研究结果一致。现有的研究结果表明tACS 在改善抑郁患者情绪障碍和认知功能中具有重要的作用，未来需更多的随机对照试验来进一步验证结果的可靠性。

3 展望

tACS 能通过调节内源性神经振荡、诱导突触可塑性变化、促进脑网络连接改变来改善认知功能。在健康人群中，gamma 和theta 频率的tACS 能改善认知功能的不同方面。在认知功能损害的人群中，尤其是AD 患者，theta 频率的刺激能改善AD 前临床阶段患者的情景记忆能力，gammatACS 对AD 患者认知功能的改善也有明确作用。而其在精神分裂症和抑郁障碍患者认知功能损害的相关研究较少，从现有的结果来看，tACS 对精神分裂症和抑郁障碍引起的认知功能损害也有改善效果，这可能为认知功能损害的治疗打开新的思路。相比于药物治疗以及其他非侵入性治疗，tACS 在研究中没有发现严重的不良反应，安全性高[50]，操作难度小，对于神经精神疾病引起的认知功能损害是一种有前景的治疗选择。在今后的研究中还需要关注刺激频率、时间间隔、个体差异等因素的影响，增加样本量，促进多中心合作，来提高结果的可靠性。还可将tACS 与脑电图、功能MRI 等技术相结合，进一步深入研究认知功能损害患者脑结构及脑功能的改变，为tACS 改善认知功能的具体作用机制提供更多证据，从而推动认知功能损害治疗的发展。