双相障碍与妊娠期并发症及新生儿患病风险研究进展☆

张雨淋 冯晓玲

双相障碍（bipolar disorder，BD）是遗传和表观遗传因素与环境因素相互作用的结果，遗传特征包括许多易患精神疾病的基因，遗传度可达60%～80%，环境因素以表观遗传的干扰为中介对机体产生影响[1]。BD 孕妇吸烟、使用多种药物和肥胖的比例较一般人群更高，易引起妊娠糖尿病、妊娠高血压、早产及流产等妊娠并发症，同时其发生剖宫产的概率也较高[2]。此外，BD 孕妇出现的情绪障碍使得皮质醇和儿茶酚胺大量分泌，加速炎症标志物的产生，可能导致胎盘灌注不足，出现胎儿异常唤醒和胎盘功能障碍，将影响胎儿的生长发育，增加先天畸形、注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍等风险[3]。因此，BD 孕妇具有较高的产科脆弱性和并发症风险、高剖宫产率及新生儿患病率，加强对妊娠期BD 女性的心理健康筛查以及提高对围产期BD 高危产妇的识别、评估和护理至关重要。近年研究发现，不良的妊娠结局和严重精神疾病存在共同的遗传易感性，BD 女性在妊娠期及产后BD 发作/复发的风险更高[4]，但目前研究较少。本文阐述BD 与妊娠期母胎的相关性，以预防产科并发症及新生儿患病。

1 双相障碍

双相障碍是一种致残性精神障碍，其特征是抑郁和躁狂反复发作，伴有生物节律紊乱，具有很高的发病率和死亡率[5]。碳酸锂、丙戊酸盐、拉莫三嗪等情绪稳定剂以及第二代抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑及卡利拉嗪等，主要通过拮抗多巴胺受体D2（dopamine D2 receptor，DRD2）和5-羟色胺受体2A（5-hydroxytryptamine receptor 2A，5-HT2A）途径调节神经功能，目前被推荐为BD急性和长期治疗的方案[6]。

2 母体双相障碍与妊娠并发症

孕期母体激素波动、昼夜节律变化和压力增加将导致神经递质失衡，尤其雌激素和孕激素不稳定会影响脑源性神经营养因子的水平，加速氧化应激所引起的炎症和损伤，从而加剧BD 患者躁狂或抑郁状态，妊娠期BD 女性的管理复杂，总的来说，妊娠期和哺乳期使用精神科药物的风险评估主要围绕药物是否与致畸、新生儿预后不良以及增加妊娠高血压、妊娠糖尿病、早产、流产等产科风险相关[7]。据报道，与未服用抗精神病药物的妇女相比，使用抗精神病药物的妇女不良妊娠结局的发生率较高，更多女性可能同时服用多种药物以及外源性摄入有害物质，包括使用非法药物、吸烟和饮酒等，这将进一步增加妊娠并发症的风险[8]。此外，妊娠中期和晚期的血容量、肝脏活性和肾脏清除率增加，可能需要更高剂量的药物，但目前对药物安全性和新生儿结局的研究有限，这将是未来研究的重点[9]。

2.1 妊娠高血压疾病妊娠高血压（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是妊娠和高血压并存的一组疾病，包括妊娠高血压与子痫前期等，为全球孕产妇和围产儿病死的主要原因[10]。RAINA 等[11]通过回顾性研究发现，10 年间1000家医院里有628140 名孕妇患有严重精神障碍，其中15042名孕妇同时存在妊娠高血压和子痫前期，患病率从2004 年的1.75/10000显著上升到2014年的12.99/10000，孕妇BD和妊娠期高血压的患病率呈现出一致的上升趋势。一项临床随机对照试验显示，67 例BD 患者及202 例其他精神障碍患者存在发生心血管事件的风险，尤其以高血压疾病显著，通过护理干预可降低心血管疾病发病风险[12]，这表明提高对BD 患者的心血管风险管理至关重要。目前证据表明，用于治疗精神疾病和高血压的药物之间具有生物学上的联系，一方面二者通过肾素-血管紧张素系统调节剂可以对认知、抑郁和焦虑发挥保护作用，但另一方面抗精神病药物、炎症和不规则自主神经系统活动能够成为高血压的致病因素，使母体产生的血清素水平升高，导致子宫-胎盘血管收缩和血管舒张化学物质减少，这将增加不良妊娠结局的风险[13]。

2.2 妊娠糖尿病妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发现的不同程度糖代谢异常[14]。研究发现，许多患有精神障碍疾病女性孕前并没有出现显著的葡萄糖代谢异常的风险，但患者妊娠时患GDM 的风险明显增加，尤其以BD 明显，由于精神应激引起皮质醇释放增加，抑制胰岛素功能从而出现胰岛素抵抗，于是出现糖代谢紊乱[15]。研究表明，妊娠期使用氯氮平、奥氮平和喹硫平等与孕妇葡萄糖代谢受损密切相关，与正常孕妇相比，服用抗精神病药物的孕妇患GDM 的风险明显更高，且母乳的渗透性相对较高，抗精神病药物可通过抑制胰岛素信号通路导致胰岛素抵抗，或通过直接损伤胰腺β 细胞来影响正常的葡萄糖代谢并诱导体重增加[16]。此外，KULKARNI 等[17]报道，妊娠期使用第二代抗精神病药物治疗组发生GDM 的风险是未使用抗精神病药物组的5倍。

2.3 早产早产（preterm birth，PTB）为妊娠37 周之前新生儿出生，是导致胎儿死亡及近远期并发症的主要原因，且70%～80%为自发性早产[18]。一项样本量为4440 例BD 孕妇的队列研究发现，患有BD的孕妇早产率为15.5%，而正常孕妇早产率为6.9%，表明受BD 影响，孕妇的早产发生率明显升高[19]。另一项样本量超过210万的队列研究也证实BD孕妇和早产的风险显著相关，BD 患者长期的神经炎症状态可能引起胎盘缺陷、绒毛膜羊膜炎，诱发了中重度早产事件[3]。YANG 等[20]纳入7732 名孕妇进行多中心前瞻性研究发现，患有精神障碍的孕妇所表现的抑郁程度与早产发生率呈正相关。SCHONEWILLE 等[2]对93例BD孕妇进行回顾性队列研究，发现未经碳酸锂治疗的孕妇早产率为5.3%，而接受碳酸锂治疗后早产率为7.1%，碳酸锂可能通过改变母体的激素水平引起早产。SCHRIJVER 等[21]纳入101 例BD 孕妇进行回顾性研究，发现BD孕妇的早产发生率达19.8%，而且与碳酸锂的治疗剂量呈正相关。

2.4 流产自然流产（spontaneous abortion，SA）是妇产科常见的妊娠并发症之一，育龄期女性发生1 次SA 的风险为10%左右[22]。一项对443例接受碳酸锂治疗的BD孕妇回顾性队列研究显示，即使调整其他可能导致多次流产的母体潜在病理因素，接受碳酸锂治疗仍有致流产的风险，这表明碳酸锂具有一定的药物毒性[23]。POELS 等[24]发现使用碳酸锂治疗的BD 孕妇流产率为20.8%（16/77），而未使用碳酸锂治疗的BD 孕妇流产率为10.9%（40/366），这表明妊娠期间经碳酸锂治疗BD 孕妇流产风险明显增加。FORNARO 等[25]对BD 孕妇接受碳酸锂治疗的情况进行meta分析，发现在妊娠早期使用较高剂量的碳酸锂发生SA 的风险明显增高，因此临床中应注意评估和监测妊娠期间碳酸锂的血药浓度，特别是在妊娠前3个月和围产期，充分平衡患者的安全性和有效性，尽量使用最低有效剂量。LIU 等[26]对13200 例BD 孕妇进行横断面研究发现，BD 孕妇的SA 发生率为61.5%，复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的发生率为6.3%，这表明情绪应激相关的神经内分泌介质可引起免疫抑制和促炎作用，从而可能导致流产。

3 母体患双相障碍与分娩方式

关于分娩期间的产科结局，一项临床对照试验表明，即使年龄、胎龄和胎次均一致的前提下，BD 孕妇的剖宫产率是正常孕妇的2倍[27]。SOLÉ等[28]对100例BD孕妇在整个妊娠期间进行跟踪调查，发现与没有患BD 的孕妇相比，患有BD 的孕妇剖宫产比例有所增加，此外，接受碳酸锂加抗抑郁药治疗、患有甲状腺功能减退且无其他产科并发症的BD孕妇进行剖宫产的可能性为70.5%。一项瑞典的全国性队列研究中，BD 孕妇剖宫产率是经阴道分娩率的1.20～1.58倍[3]。另有研究通过单变量分析显示，需要剖宫产的BD 孕妇其产后BD 的复发率是非剖宫产组患者的5 倍，且自残率是其4倍以上[2]。

4 母亲患双相障碍与新生儿患病

一项纳入211 项研究的meta 分析表明，受父母遗传基因的影响，子代患BD 的相对风险比为2.1%，而绝对风险比为55%[29]。HÁLFDÁNARSON 等[30]调查研究，受母亲患BD的影响，有34.4%的新生儿在子宫内接触过抗精神病药物。由于BD 孕妇的妊娠生理变化及必要的药物摄入，母体内的激素、炎症、代谢物及药物等通过胎盘屏障，破坏胎儿的神经突触发生和神经递质功能，致使胎儿出生后出现神经发育异常，同时母体的应激反应将损伤胎盘功能，致使胎儿发育不良而引起出生后缺陷、注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）等不良结局[7]。

4.1 先天畸形精神科药物具有亲脂性，可穿过胎盘屏障暴露于胎儿母血中，导致胎儿叶酸摄取减少，叶酸缺乏与神经管畸形有关，胎儿在前3 个月最容易受到致畸物的影响[31]。孕妇在孕早期使用碳酸锂治疗，与胎儿先天畸形尤其是心脏缺陷的风险增加显著相关，虽然目前先天畸形与患者使用的锂剂量之间关系尚未得到充分研究，但可知的是碳酸锂血清浓度可作为胎儿先天畸形的风险指标之一[32]。丙戊酸盐是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在早期胚胎生长过程中丙戊酸盐诱导蜕膜组蛋白修饰，如组蛋白过度乙酰化和甲基化等表观遗传变化，是其致畸机制[33]。研究证实了妊娠期使用丙戊酸盐的致畸性最高，与使用剂量呈正相关，尤其体现在脊柱、骨骼、心脏和面部畸形[34]。现有证据表明，妊娠早期使用丙戊酸盐与新生儿心脏畸形、脑积水、神经管缺陷、唇裂和（或）腭裂、泌尿生殖系统异常和肌肉骨骼异常相关，因此不建议妊娠期使用丙戊酸盐，相反拉莫三嗪可能不会对新生儿的智力和神经认知发展产生负面影响，比丙戊酸盐和卡马西平相对更安全[35]。

4.2 注意力缺陷多动障碍ADHD 是由于神经功能发育不良，患者出现注意力不集中和（或）多动/冲动等，引起社交、学习和职业方面障碍的精神疾病[36]。在一项队列研究中，CULLEN 等[37]利用多基因遗传评分（polygenic score，PS）分析4934名早产胎儿与5种精神疾病的关系，结果发现BD 的遗传风险与出生胎龄存在显著的相关性，同时胚胎易受遗传基因调控和环境影响，致使胎儿出生后患ADHD 的风险较高。FELEKE 等[38]通过建立BD孕鼠模型评估丙戊酸盐治疗是否影响胎儿大脑基因的表达，结果显示产后胎儿的神经发育受到损伤，新生儿出现智力下降、孤独症及ADHD 的风险明显增加。YEH 等[39]从健康保险数据库统计5669 例BD孕妇资料，发现在孕早期有426例BD孕妇接受碳酸锂治疗，与健康孕妇进行对照分析后发现接受碳酸锂治疗者新生儿患ADHD的风险明显增加。WIGGS等[40]观察699例BD孕妇妊娠期使用丙戊酸盐治疗，子代患ADHD 风险明显升高（4.78%），是未使用丙戊酸盐治疗者的1.7倍。

4.3 孤独症谱系障碍ASD 是一种高异质性和高患病率的神经发育疾病，以社交沟通领域受损、存在受限和重复的行为或兴趣为特征[41]。研究发现，BD 孕妇情绪发作时持续神经回路障碍致使神经递质水平降低，于是氧化应激和炎症引起的神经变性增加，促使胎儿暴露于宫内更高的糖皮质激素和促炎细胞因子水平，影响胎儿早期神经发育的关键窗口期，诱导胎盘中血清素系统的改变，使其出生后患ASD的风险增加[42]。YEH 等[39]还发现，BD 孕妇的后代患ASD 的风险是健康对照组后代的1.51～1.85倍，BD孕妇产前接触精神科药物的后代患ASD 风险是未接触任何精神科药物BD孕妇的2.15～3.89 倍，尤其是在怀孕初期接受情绪稳定剂治疗的BD 孕妇，其后代患ASD 的风险是健康对照组后代的2.43～8.24 倍，风险可能取决于精神科药物种类和接触时间之间的相互关系。

5 总结

目前BD 对母胎健康影响的临床研究及实验数据较少，本文仅整理了队列研究及meta分析等研究。鉴于孕期母体激素波动、昼夜节律变化、压力增加，尤其雌孕激素的不稳定将导致神经递质失衡，加剧BD 孕妇躁狂或抑郁状态，往往需要持续的精神科药物治疗，这将成为妊娠并发症及新生儿患病的重要危险因素，因此要充分评估妊娠期使用精神科药物是否与妊娠并发症、致畸、新生儿患病的风险相关。