伴有癫痫的脆性X综合征家系1例☆

黄健 吴远霞 范宽 刘蕊 张鹏举 韩璐 杨媛媛 刘嘉鹏 李世容 胡晓

脆性X 综合征（fragile X syndrome，FXS）是主要影响神经系统发育的多系统遗传性疾病[1]，患者主要表现包括发育及智力障碍、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）、特殊面容、行为异常和癫痫发作[2]。FXS 主要由于脆性X智力障碍1（fragile X mental retardation 1，FMR1）基因5'端非翻译区（CGG）n三核苷酸重复序列数量异常扩增引起FMR1基因启动子区高甲基化，导致脆性X染色体智力障碍蛋白（fragile X mental retardation protein，FMRP）缺失或减少，进而引起症状[3]。本文报告1例FXS家系，先证者有较为罕见的晚发癫痫发作，且家系内症状存在一定的异质性，以求加深临床医生对FXS相关癫痫和症状异质性的认识。

1 临床资料

患者II:3 为先证者，男，15 岁，因“发现言语障碍11 年，发作性意识障碍4 个月”入院。4 岁时家长发现其言语障碍，表达困难，仅能说单个词和简短句，且吐词不清、难以成句，伴智力障碍，不善交流，性格内向，多动，执行能力差。曾就诊多家医院未能明确诊断。15岁时开始出现发作性意识障碍，表现为呼之不应、双拳紧握、牙关紧闭、双眼凝视和口吐白沫，每次持续数分钟，每日发作约3 次。既往史无特殊。患者父母否认近亲结婚，家系图见图1A。查体：前额宽大，下颌前突，耳廓较大，高腭弓，脸型狭长（图1B）；皮肤、四肢及性器官未见明显异常；心肺腹查体未见异常。神经系统查体：言语欠清，理解困难，反应迟钝，高级认知功能检查不合作；四肢可自行伸展、弯曲、转动和抬举，肌张力适中，肌力、感觉和共济运动检查不合作；颈软，脑膜刺激征、病理征阴性。视频脑电图显示全头慢波活动明显增多，睡眠期可见左侧颞区尖慢、棘慢复合波，左侧后颞区尤甚，可见双侧枕区尖慢复合波（图1C）。颅脑MRI 无异常。血常规、血生化、凝血机制、传染病筛查、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺激素和甲状腺相关抗体检测未见异常。韦氏儿童智力量表总智商估计值52分，提示轻度智力低下；注意力缺陷多动障碍筛查量表（Swanson, Nolan, and Pelham rating scale，SNAP-IV）评分1.7 分，提示可诊断为中度ADHD；儿童自闭症评定量表（childhood autism rating scale，CARS）评分33 分，提示可诊断为ASD。患者癫痫明确诊断后规律服用左乙拉西坦（500 mg，每日2 次）抗癫痫治疗，发作逐渐减少，近1 年半随访中无意识障碍、肢体抽搐和肢体强直等症状发作。

Fig.1 FXS family tree and clinical data图1 FXS家系家系图及临床资料 A. FXS家系家系图，FMR1基因CGG 重复数检测结果标注在患者及携带者相应图标下方；B.患者II:3 特征性面容；C.患者II:3 视频脑电图可见左后颞区棘慢复合波发放；D.患者II:4特征性面容。

患者II:4 为先证者弟弟，男，14 岁，4 岁起出现言语障碍、表达困难、词汇量少，智力低下，记忆力、计算力差等，无癫痫样症状发作。体格检查及神经系统查体同先证者（特征性面容见图1D）。视频脑电图、颅脑MRI 无异常。血常规、血生化、凝血机制、传染病筛查、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺激素和甲状腺相关抗体检测未见异常。韦氏儿童智力量表总智商估计值54 分，为轻度智力低下；SNAP-IV 评分1.8 分，可诊断为中度ADHD；CARS 评分31分，可诊断为ASD。1 年半随访中临床症状无明显改变，无癫痫发作，复查视频脑电图正常。

采集患者外周静脉血2 mL，提取DNA，使用荧光PCR对FMR1基因5'非翻译区进行全长扩增和重复扩增，并采用毛细血管电泳法测定FMR1基因5'非翻译区CGG 重复次数。结果显示患者II:3 和II:4FMR1基因CGG 重复次数＞200 次（6～44 为正常，45～54 为中间型，55～200 为前突变，＞200 为全突变），存在明显异常扩增，为全突变型。患者母亲（I:2）检测结果显示其FMR1基因CGG 重复次数为36/74次，为前突变携带者（图2）。

Fig.2 Capillary electrophoresis detection results with fluorescence for FMR1 gene CGG repeat number in the proband and the proband's mother图2 先证者和先证者母亲基因FMR1基因CGG 重复数荧光毛细管电泳检测结果 A. 先证者（II:3）全长扩增检测结果；B. 先证者（II:3）重复扩增检测结果；C. 先证者母亲（I:2）全长扩增检测结果；D. 先证者母亲（I:2）重复扩增检测结果。

2 讨论

FXS 是导致智力障碍和ASD 的最常见单基因遗传病，患者表现为不同程度智力发育障碍、言语障碍、ADHD、ASD、特殊面容（颜面窄长、前额隆起、大耳朵、招风耳和下颌突出）、指关节异常和扁平足等[4]。本例家系中，2 例患者均在4岁左右出现言语障碍、智力低下、ADHD 和ASD，且均有相似的FXS 特征性面容。患者II:3 于15 岁时出现全身性强直阵挛发作，视频脑电图可见明显癫痫特征表现，而患者II:4经1年半随访无癫痫发作和视频脑电图异常。

既往研究显示，男性FXS 患者癫痫发生率为8%～16%，女性为3%～7%，通常首发于10 岁前（＞80%），平均年龄为6.4岁；男性患者中仅有4%在15岁后发病[5]。FXS致痫机制可能与神经发育过程中的兴奋性突触功能和连通性改变、异常树突棘形成、抑制性神经元功能受损以及某些离子通道的表达异常或功能破坏有关[6]。FMR1基因敲除小鼠研究发现，年龄较大的小鼠具有更高的癫痫易感性[7]。这种较为罕见的晚发性FXS 相关癫痫提示可能有其他的致痫机制，有待进一步研究。这也提示对FXS 患者儿童期后的随访和治疗中仍需注意癫痫或其他隐匿的症状变化。

尽管遗传病因明确，FXS 患者的临床表型仍存在一定的多样性和异质性[8]。FXS 患者的临床异质性主要取决于性别、年龄、环境、遗传背景效应和突变类型[9]。研究表明，FXS 的临床异质性可能与FMR1基因5'端非翻译区甲基化水平差异和FMR1基因嵌合体导致FMRP 不同程度缺失有关[10]。此外，遗传背景和FMRP 共同调节的各种信号通路，例如PI3K 和mTOR 信号通路，也是导致FXS 不同临床表现的原因之一[11]。本家系中患者的异质性表现提示FXS 临床表型可能存在其他影响因素，有待进一步研究阐明。

本文报告的FXS 家系具有较为少见的晚发性癫痫发作和症状异质性，提示FXS 临床表型有其他潜在的相关因素和发生机制，这可能有助于未来的发病机制和治疗研究。