抗心脏纤维化药物治疗的临床进展

胡佳楠 王婳

心脏纤维化是心脏疾病发生、发展的重要环节，也是导致心脏结构重塑从而进展为心力衰竭的重要原因之一。心脏纤维化病理表现为心肌组织间质胶原沉积增多、密度增大，且Ⅰ型/Ⅲ型胶原比例失调严重，胶原排列紊乱，导致心肌僵硬度升高、顺应性降低和收缩力下降，最终发展为心力衰竭[1]。心脏纤维化在心力衰竭进程中影响重大，通过抗心脏纤维化治疗以减缓其进展或促进其逆转是心力衰竭治疗中亟待解决的难题[2]。本文现就近年来抗心脏纤维化药物治疗的临床进展作一综述。

1 已批准临床使用具有抗心脏纤维化作用的药物

尽管存在大量证据显示某些心血管药物具有抑制心脏纤维化作用的潜能，但目前仍缺乏针对抗心脏纤维化药物治疗的临床常规指南，特别是在处理伴随心力衰竭或相关风险的心脏疾病患者时。多项临床试验验证了一些药物所取得的显著成果，包括用于治疗心力衰竭的药物和非抗/治疗心力衰竭类药物的再利用。

1.1 治疗心力衰竭的药物

1.1.1 血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）抑制剂研究证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活促进了心脏纤维化的发展[3]。临床研究结果显示，基于RAAS 信号通路抑制剂的治疗能够有效减少心肌胶原沉积，而不论其对血压的影响。组织学证据表明，AngⅡ抑制剂，例如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）赖诺普利以及AngⅡ受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）氯沙坦均具有改善左心室功能和抗心脏纤维化作用[4-5]。此外，ACEI 或ARB 治疗可减少经心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）评估的心脏纤维化程度，在糖尿病患者和非阻塞性肥厚型心肌病患者中均已得到证实[6-7]。在研究外周血液心脏纤维化生物标志物水平的临床研究中，针对患有糖尿病和高血压患者，这类药物同样发挥着重要的抗心脏纤维化作用[8-9]。以上发现进一步加强了AngⅡ抑制剂在控制和减轻心脏纤维化方面作用的临床证据。

1.1.2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI） 临床研究结果显示，短期服用沙库巴曲/缬沙坦可降低射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的心脏纤维化生物标志物Ⅰ型前胶原羧基肽（procollagen type-ⅠC-terminal propeptide，PICP）和可溶性生长刺激表达基因2（soluble growth stimulating factor2，sST2）水平，并改善心脏功能及预后[10]。此外，与接受ACEI 治疗的患者相比，HFrEF 患者长期接受沙库巴曲/缬沙坦治疗可减少PICP 和Ⅲ型前胶原型氨基肽（procollagen Ⅲamino N-terminal peptide，PⅢNP）的产生[11]。目前，有多项临床试验研究正在积极探讨沙库巴曲/缬沙坦对心脏纤维化的影响（NCT05348226、NCT03553810、NCT05164653）。

1.1.3 盐皮质激素受体拮抗剂（mineralcorticoid recept antagonist，MRA） 已有多项临床研究探讨MRA 在抗心脏纤维化方面的作用。早期临床研究显示螺内酯能够减少心肌胶原沉积，从而降低特发性扩张型心肌病（idiopathic dilated cardiomyopathy，IDCM）患者的左心室僵硬度，并显著改善左心室功能[12]。另外，一项研究证实了螺内酯治疗在射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中降低细胞外体积分数（extracellular volume fraction，ECV）有效[13]。同样，血液循环中纤维化生物标志物的变化情况也证实了醛固酮拮抗剂对心脏纤维化有抑制作用。大型临床试验子研究的分析结果显示，醛固酮能够降低HFrEF、HFpEF 患者的胶原代谢生物标志物水平，从而发挥抗纤维化作用[14]。HOMAGE 研究显示，在心力衰竭风险患者中，采用螺内酯治疗可显著降低PICP 水平，并改善了左心房重构[15]。此外，有研究指出螺内酯对肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者CMR 的延迟增强（late gadolinium enhanced，LGE）无改善作用[16]。目前正在进行多项随机对照临床试验，旨在评估螺内酯对心脏纤维化的影响（NCT01069510、NCT05230901、NCT02764619）。同时，依普利酮和螺内酯对肥胖和HCM 患者的心脏纤维化影响的临床试验正在进行中（NCT04519164、NCT02948998）。在糖尿病患者中，高选择性非甾体MRA 非奈利酮具有显著抗肾脏和心脏纤维化作用[17]。在异丙肾上腺素诱导的心脏损伤模型中，非奈利酮能够减轻心脏纤维化程度，而依普利酮在该模型中无抗心脏纤维化作用[18]。考虑到非奈利酮具备心肾保护作用[19]，其在抗纤维化方面可能比甾体MRA 表现出更强效的作用。

1.1.4 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（sodium glucose co transporter-2 inhibitor，SGLT2i） SGLT2i 不仅具有降糖作用，还具有心脏保护作用，目前已被建议纳入临床治疗用药，以减少心脏纤维化[20]，并减弱HFpEF 的心脏重构进程[21]。然而，SGLT2i 对于心脏纤维化影响的临床研究出现了互相矛盾的结果。根据Hsu等[22]的研究结果，治疗2 型糖尿病患者使用恩格列净未能改善ECV 和左心室射血分数。然而，Mason 等[23]研究结果显示，在合并冠心病的2 型糖尿病患者中，恩格列净能够显著降低ECV。据报道，SGLT2i 在非糖尿病HFrEF 患者中也显示出抗心脏纤维化作用，其中恩格列净具有降低ECV 的作用[24]。目前，正在进行针对具有心力衰竭风险患者、HFrEF 患者以及有糖尿病和无糖尿病HFpEF 患者的临床试验，用以评估SGLT2i 在抗心脏纤维化方面的作用（NCT05084235、NCT04490681、NCT05420285、NCT04739215、NCT05562063）。在该领域中，探索SGLT2i 对胶原代谢标志物产生的影响的临床研究也在进行中（NCT05676684、NCT04739215）。

1.1.5 其他治疗心力衰竭的药物 虽然临床证据有限，其他用于心力衰竭治疗的药物可能具备一定的抗心脏抗纤维化作用。动物实验结果表明β 受体阻滞剂可以预防心脏纤维化[25]，但其在心力衰竭患者中减轻心脏纤维化的有效性仍然未知。此外，有实验证据表明硝酸异山梨酯具有抗纤维化潜能，但单独或联合使用肼苯哒嗪均不能减轻HFpEF 患者经CMR 评估的心脏纤维化程度[26]。可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和激活剂在实验模型中显示心脏抗纤维化作用[27]，提示临床用药中的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维利西呱及类似化合物具有潜在的抗纤维化作用。目前，HFrEF患者中正在进行评估维利西呱对ECV 的影响的临床试验（NCT05799638）。此外，伊伐布雷定能够降低静息心率加快，并减轻心脏重构，特别是对于心脏纤维化方面有显著作用[28]。

1.2 非抗/治疗心力衰竭类的药物 非抗/治疗心力衰竭类的药物系指药物再利用，因其从使用无风险化合物中获得，并且具备较低的研发成本和时间，是一种具有吸引力的方法。

1.2.1 降糖药物 传统降糖疗法对糖尿病和非糖尿病心脏的抗纤维化作用已有报道[20，29]。具体而言，实验研究表明基于肠降血糖素的药物可能具有抗心脏纤维化作用[29]。新公布的一项临床试验发现，在接受胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物利拉鲁肽治疗的肥胖合并前期或早期糖尿病患者中，sST2 水平显著下降[30]。

1.2.2 吡非尼酮 吡非尼酮是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕形成，已被批准用于治疗特发性肺纤维化[31]。由于特发性肺纤维化与心脏纤维化存在相关的共同病理机制驱动，因此该药物用于心血管治疗及抗心脏纤维化作用正日益受到关注[32]。动物实验模型中证实吡非尼酮可减轻心脏纤维化[33]。在对抗纤维化作用的机制中，吡非尼酮通过抑制转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）介导的信号通路发挥着重要的调控作用。研究观察发现，在压力负荷诱导的心力衰竭动物模型中，吡非尼酮能够有效地抑制TGF-β1/Smad3 信号通路[34]。PIROUETTE 2 期研究显示，HFpEF合并心肌纤维化的患者中，吡非尼酮治疗52 周可降低心肌细胞外容积，并可抑制心肌纤维化[35]。此外，正在进行一项临床对照试验，旨在探究吡非尼酮对心肌梗死患者ECV 的影响（NCT05531955）。

1.2.3 抗炎类药物 他汀类药物除了具有降胆固醇的特性外，还可通过抑制炎症反应、纤维化、凋亡和血管生成相关机制发挥心脏保护作用[36]。研究证实，对于高血压合并动脉粥样硬化以及胆固醇水平正常的心力衰竭患者，在阿托伐他汀治疗后，PⅢNP水平有所降低[37-38]。然而，在瑞舒伐他汀临床试验中观察到相反的结果，即慢性心力衰竭患者经治疗后PⅢNP 和Ⅰ型前胶原型氨基肽（procollagen I amino N-terminal peptide，PINP）水平升高，与此前的研究结果相矛盾[39]。此外，对于慢性心力衰竭患者而言，使用瑞舒伐他汀并未观察到明显改善心血管疾病预后的效果[40]。因此，有必要进一步探究他汀类药物在心血管疾病中的抗纤维化作用。靶向抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎性小体信号已成为一种具有较好应用前景的抗心脏纤维化治疗方法[41]。秋水仙碱是一种广谱抗炎药，在高血压性HFpEF 大鼠模型中显示出减轻心脏纤维化和舒张功能障碍、降低NLRP3 通路表达的作用[42]。目前正在进行随机对照临床试验，探讨利用心脏MRI 评估秋水仙碱对高血压患者心脏纤维化的影响（NCT04916522）。此外，研究人员还在检测接受秋水仙碱治疗的患者血液中促纤维化因子水平的变化情况（NCT05709509）。然而，考虑到该药物存在与剂量相关的严重不良反应风险，秋水仙碱治疗需要谨慎权衡适用性。NLRP3 炎性小体通路抑制剂被认为是治疗心力衰竭的潜在治疗[43]。特异性NLRP3 抑制剂MCC950 通过阻断TGF-β/Smad4 通路，可减轻小鼠心脏炎症和纤维化，并改善心功能[44]。然而，尽管已有临床试验探究了NLRP3 抑制剂对于心力衰竭患者心脏重塑和预后的影响[43]，目前仍缺乏直接针对该通路抗心脏纤维化作用的临床证据。

2 正在探索中的抗心脏纤维化作用的治疗方案

针对抗心脏纤维化的多种方法，科研人员已开展多项动物基础实验进行探索。一些颇具前景的治疗方案介绍如下：（1）肠道微生物群与心血管疾病之间的关联。该领域是一个新兴的研究领域。一些研究发现，肠道微生物群的失调与心脏纤维化有关。饮食调整和特定药物的应用可以改善肠道生态失调，并减轻心脏纤维化[45]。（2）抗心脏成纤维细胞的免疫疗法。利用嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）定向产生心脏纤维化相关抗原，达到抑制心脏纤维化作用[46]。（3）TGF-β 抑制剂。动物实验TGF-β 抑制剂显示出一定抗心脏纤维化的治疗效果。TGF-β 进行干预虽可改善心脏功能，但需谨慎考虑直接抑制TGF-β 可能引起的不良反应[47]。（4）免疫调节。免疫细胞释放的促炎及促纤维化细胞因子对心脏损伤和纤维化发挥着重要作用。调节性T 细胞是一种具有心脏保护特性的淋巴细胞亚群，已有研究其在炎症性非心血管疾病中的应用前景[48]。（5）其他治疗方法。靶向编辑表观遗传调节因子、非编码RNA、调节线粒体和细胞代谢药物等也显示出抗心脏纤维化的潜力[1]。

3 小结

综上所述，经过持续的研究，临床医学界对心脏纤维化有了更深入的认识，药物治疗心脏纤维化亦取得了显著成果。除了传统药物外，新型药物的研发为抗心脏纤维化的治疗提供了多种策略，由此而产生的创新性治疗方法在动物模型中显示出良好效果，并正在逐渐应用于临床实践中。然而，为了提高治疗效果，仍需要进一步的研究和临床试验来验证其有效性和安全性。