SII和TyG指数与缺血性脑卒中的相关性研究进展

潘雪 许丽娜

全球范围内脑卒中的发生率、致残率和病死率一直居高不下[1]。脑卒中已超越了心血管疾病，成为我国首位致死及致残的疾病。我国脑卒中总体发病风险为39.9%，位居全球首位[2]。缺血性脑卒中造成巨大社会经济负担。需要尽早识别高危人群，对其采取及时有效的干预措施。研究表明全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）、甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）对缺血性脑卒中的发生、病情严重程度、预后有重要参考价值。本文对SII 和TyG 指数与缺血性脑卒中的相关性研究进展作一综述。

1 SII 和TyG 指数概述

大量研究证明炎症与缺血性脑卒中相关，炎症可促进动脉粥样硬化的进展从而导致疾病的发生，另一方面参与缺血性脑卒中发展，增加相关并发症导致预后不良[3-4]。有研究已证明血常规的比值参数，如中性粒细胞与淋巴细胞之比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、PLT 与淋巴细胞之比（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和淋巴细胞与单核细胞之比（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）作为新型免疫炎症标志物，对脑血管病的发生和预后有预测价值[5-7]。SII 是以外周血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数为基础的综合性指标。计算方法具体如下：SII=中性粒细胞计数×血小板细胞计数/淋巴细胞计数。SII 可进一步综合多种炎性细胞的共同作用来评估疾病炎症水平，能从病理生理机制上阐明疾病变化，被认为是反映全身免疫炎症状态及预后的有效指标[8]。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）作为代谢综合征的主要特征，通过炎症因子的产生和内皮作用导致血管损伤，被认为是导致动脉硬化和心脑血管疾病发生、发展的重要因素[9]。高胰岛素正糖钳夹法作为诊断IR 的金标准，检测结果准确但费时费力，临床中较难实施[10]。TyG 指数是一种简单可靠的IR 替代指标[11]，研究发现高TyG 指数与普通人群新发缺血性脑卒中有关，与低TyG 指数的缺血性脑卒中患者比较，高TyG 指数的缺血性脑卒中患者有更高的缺血性脑卒中复发风险且死亡率增加[12]。

2 SII 与缺血性脑卒中

2.1 SII 与缺血性脑卒中的发生 炎症在动脉粥样硬化斑块的所有阶段均发挥重要作用，包括内皮损伤、动脉粥样硬化斑块形成和进展、斑块破裂和之后血栓形成，而动脉粥样硬化是大多数心脑血管事件的主要原因[3]。先前的荟萃分析已证明了NLR 和PLR 对缺血性脑卒中患者的意义，与两种炎症细胞的联合评估相比，SII 整合了从血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数获得的信息，这可能反映了血栓形成、炎症反应和适应性免疫反应的3 种途径，似乎可对炎症状态提供更全面的评估[13-14]。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板之间的相互作用与动脉粥样硬化的病理进展密切相关，可能阐明SII 和缺血性脑卒中之间的相关性。韦伟市等[15]发现缺血性脑卒中患者SII 较对照组高，SII 与发生缺血性脑卒中独立相关，通过随访2 年发现SII 与缺血性脑卒中的复发相关。Xu 等[16]一项前瞻性队列研究利用东风-同济队列研究的数据纳入13 929 例患者，发现SII 与总卒中及其亚型风险增加相关，并认为SII 作为一个有用的标志物来阐明血小板增多、炎症和免疫相互作用在中老年人群脑血管疾病发展中的机制。Zhao等[17]的一项荟萃分析发现，SII水平升高与缺血性脑卒中风险增加呈正相关。这些研究表明，SII与较高风险的缺血性脑卒中相关，定期检测SII 可能有助于早期识别缺血性脑卒中高危人群。对SII 常规检测，可能有助于为缺血性脑卒中的一级预防提供新的依据。

2.2 SII 与缺血性脑卒中病情严重程度和预后 急性缺血性脑卒中发生后可触发神经系统及全身免疫炎症反应，中性粒细胞、淋巴细胞和血小板先后被招募到缺血性脑组织中，影响缺血性脑卒中患者病情的严重程度及预后[18]。临床上常采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分评估脑卒中病情严重程度，采用改良Rankin量表评分评估患者的预后，但两者均具有一定的主观性。SII 能评估轻度缺血性脑卒中病情严重程度，对中度患者预后判断较为准确，对预测中重度溶栓患者短期预后有重要意义[19]。朱来运等[20]发现青年缺血性脑卒中患者的SII 水平与病情严重程度、脑梗死体积相关，并对短期预后有一定的预测价值。顾宁等[21]纳入455 例对象，分为缺血性脑卒中组和对照组，根据3 个月后的预后情况，将缺血性脑卒中组分为预后良好患者和预后不良患者，比较各组间的SII 水平，发现SII 能反映缺血性脑卒中患者病情严重程度及脑梗死面积大小，且SII 是预后不良的独立危险因素。Huang 等[22]纳入19 项回顾性分析的荟萃分析中表明，预后不良、死亡和中重度缺血性脑卒中患者的SII 水平分别远高于预后良好、生存和轻度缺血性脑卒中患者。Wang等[23]基于9 107 例急性缺血性脑卒中患者的研究中，分别于90 d 后及1 年时进行随访，发现SII 与AIS 患者的短期和长期预后均密切相关。有研究表明抑制炎症细胞可减轻脑损伤[24]。然而，Adiguzel 等[25]通过研究发现，SII 不能预测AIS 患者90 d 功能结局。上述研究结论的不一致可能与年龄、种族、样本量、病情严重程度、有无并发症、发病后静脉采血时间不一致有关。因此关于SII 在急性缺血性脑卒中中的潜在临床价值，仍需针对不同病程节点作更大样本量研究。

2.3 SII 与缺血性脑卒中的并发症 众所周知，缺血性脑卒中可导致多种并发症，如出血转化（hemorrhagic transformation，HT）、卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）、卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD），这些并发症均可严重影响患者的预后。HT 为脑梗死后继发颅内出血，发生率约为6.7%～38.0%[26]，常常提示预后不佳。杨丹丹等[27]纳入247 例缺血性脑卒中静脉溶栓患者，分为HT 组和非HT 组，经过统计学处理发现HT 组患者的SII 显著高于非HT组，研究还根据SII 水平将患者分为高SII 组和低SII组，结果表明高SII 组发生HT 风险是低SII 组的6.65倍。曾喜等[28]前瞻性纳入641 例急性缺血性脑卒中患者，分为未发生SAP 组和发生SAP 组，研究发现，SII 是缺血性脑卒中患者发生SAP 的潜在独立危险因素。Hu 等[29]对432 例缺血性脑卒中患者进行1 个月随访，并进行汉密尔顿抑郁量表评分，评分＞7 分的患者被诊断为PSD，经过统计学处理，发现SII 与PSD 的发生独立相关。由此可知SII 不仅能预测缺血性脑卒中的发生，且对缺血性脑卒中后的不良并发症也有一定的预测作用。

3 TyG 指数与缺血性脑卒中

3.1 TyG 指数与缺血性脑卒中的发生 IR 为胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率降低，是代谢综合征的一个突出特征，被认为是缺血性脑卒中的重要危险因素之一。IR 促进缺血性脑卒中的可能原因如下：首先，IR 导致慢性炎症、内皮功能障碍，促进泡沫细胞的形成，引发动脉粥样硬化，并促进易损斑块形成[30]。其次，IR 会影响血小板黏附、活化和聚集，这与动脉狭窄或闭塞有关，并参与缺血性脑卒中的发生[31]。第三，TyG 指数较高的参与者更有可能合并更多的脑血管病危险因素多。如年龄较大、男性、BMI 较高、当前吸烟者比例较高、有心肌梗死、糖尿病、高血压和高胆固醇血症病史。而且IR 可以改变和影响缺血性脑卒中危险因素的作用并导致缺血性脑卒中发生。TyG 指数是临床实践中可靠且直接的IR 替代标志物。有学者揭示了一般人群中TyG 指数与缺血性脑卒中之间的独立相关性，并首次表明这种关系是线性的[32]。有研究显示即使没有传统心脑血管病危险因素，随着TyG 指数水平的增加，心脑血管疾病的发生风险随之增加[33]。缪莹等[34]一项前瞻性队列研究，纳入9 406 名中老年对象，根据基线TyG 四分位数将中老年对象分为第1～4四分位组，随访10 年，多因素logistic 回归分析结果显示，TyG 指数第4 四分位组相较于第1 四分位组是中老年对象新发缺血性脑卒中的危险因素。Wu 等[35]的一项回顾性分析发现，45 岁以上的成年人在TyG 指数恒定且较高的情况下缺血性脑卒中的风险更大，在亚组分析中，没有糖尿病或血脂异常的参与者也显示出类似的结果。Wang 等[36]纳入97 653 例无缺血性脑卒中病史对象，进行了11 年随访，发现基线水平和长期累积平均TyG 指数的升高可独立预测普通人群的缺血性脑卒中的发生。一项超过500 万参与者的荟萃分析发现TyG 指数与冠状动脉疾病和缺血性脑卒中风险分别增加1.4 和1.3 倍独立相关[37]。由此可知，IR 参与缺血性脑卒中的发生，TyG 指数作为IR 可靠且简便的指标，有助于早期识别缺血性脑卒中高危人群。

3.2 TyG 指数与缺血性脑卒中的病情严重程度和预后 TyG 指数不仅与缺血性脑卒中相关，对其病情严重程度和预后也有很高的预测价值。TyG 指数已被证明与缺血性脑卒中的预后不良显着相关。黄妍等[38]的研究发现，在AIS 患者中，TyG 指数与神经缺损程度呈正相关，TyG 指数每增加1，发生神经功能缺损的风险增加2.03 倍，发生中重度神经功能缺损的风险增加4.72 倍，表明胰岛素抵抗会加重AIS 后神经功能缺损的发生与发展。Chen 等[39]发现TyG 指数是重症缺血性脑卒中患者严重意识障碍和院内死亡的重要预测因子，对缺血性脑卒中患者意识障碍严重程度和院内死亡提供了一定的预测价值。谢翼等[40]对396 例大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中对象进行12 个月的随访，经过logistic 回归分析发现，老年大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者预后不良组的TyG 指数明显增高，TyG指数是老年大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者预后不良的独立危险因素。董琛等[41]纳入272 例缺血性脑卒中患者进行90 d 的随访，根据改良Rankin 量表，将＞2 分的患者定义为预后不良组，≤2 分定义为预后良好组，经过统计学处理，发现TyG 指数是缺血性脑卒中患者神经功能预后不良及复发有效的预测指标。

此外，TyG 指数还与早期神经功能恶化和长期缺血性脑卒中复发相关，例如，Nam 等[31]和Zhou 等[32]均报道TyG 指数可以预测神经功能恶化。对中国国家卒中登记的16 310 例患者进行的一项研究发现，TyG 指数与缺血性脑卒中患者全因死亡风险增加1.25 倍和缺血性脑卒中复发风险增加1.32 倍相关[32]。Wang 等[42]的一项前瞻性多中心队列研究纳入了1 281 例入院前诊断为高血压的轻度缺血性脑卒中患者，进行了3 个月缺血性脑卒中复发的随访，根据TyG 指数四分位数对患者进行分类，与TyG 指数第1 四分位数患者比较，第4 四分位数的患者缺血性脑卒中复发风险更高。2016年《新英格兰医学杂志》发表的一项随机对照试验发现，改善IR 的吡格列酮可降低缺血性脑卒中复发的风险[43]。因此定期复查TyG 指数，口服增强胰岛素敏感性的药物，可能有助于控制缺血性脑卒中早期神经功能恶化、降低缺血性脑卒中的复发并改善预后。由此可知胰岛素抵抗对缺血性脑卒中的发生发展具有重要作用，TyG 指数作为反应胰岛素抵抗的简便、易获得的指标，对缺血性脑卒中预后及复发等具有良好的预测效能。未来需要更多的研究来证明口服增强胰岛素敏感性的药物对缺血性脑卒中患者的影响。

4 SII 与TyG 指数的关系

IR 的发病机制至今尚未阐明，多项研究表明，IR先于巨噬细胞浸润和炎症，有些研究甚至认为炎症是IR 的原因[44]。然而，研究一致表明，减少炎症对IR 和2型糖尿病都有积极影响。部分学者认为，IR 是一个慢性的亚临床炎症过程，炎症因子会干扰机体的正常代谢过程，造成机体长期处于炎症状态，外周炎症因子能影响胰岛素分泌及外周器官的胰岛素敏感性进而导致IR。例如，Rovira-llopis 等[45]发现NLRP3 炎症小体活化分泌IL-1β，激活c-JunN-末端激酶，诱导胰岛素受体底物1 丝氨酸磷酸化，抑制Akt 蛋白激酶表达，抑制胰岛素敏感组织中胰岛素/PI3K/Akt 信号通路，可以导致IR。Xiao 等[46]发现SII 与TyG 指数存在显著的正相关性。

5 总结

综上所述，炎症与IR 在缺血性脑卒中的发生、发展中具有重要作用，SII 与TyG 指数对缺血性脑卒中的发生、病情严重程度、预后等具有一定的预测价值。定期复查SII 及TyG 指数可能有助于早期识别高危人群，尽早提供干预措施。SII 与TyG 指数具有相关性可能表明炎症与IR 相互作用，并且在缺血性脑卒中发生发展中发挥重要作用。然而炎症与IR 的具体机制尚不明确，针对其机制的研究有可能为缺血性脑卒中的预防及治疗提供新的理论依据及靶点。