肺磨玻璃结节生长预测因素的研究现状

周莹莹 陈志军

目前，肺癌仍是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。一直以来，许多国家都致力于肺癌筛查来实现早诊断早治疗，随着低剂量CT 平扫在肺癌筛查中广泛应用，肺癌相关死亡率明显降低，同时无症状肺部磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）的检出率也日益增高[2-3]。近年来大量研究已证实，CT 影像表现为短暂出现的GGN 多为炎性病变，而表现为持续存在的GGN 分为两种，即纯磨玻璃结节（pure groundglass nodule，pGGN）和混杂密度磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule，mGGN），这两种均具有鲜明的惰性生物学行为，进展缓慢，尤其是pGGN，甚至几年都不会发生变化[4]。因此，影像学检查随访是目前GGN的主要管理手段。Fleischner 学会[4]、美国胸科医师学会[5]和国家综合癌症网络[6]等多个现行的GGN 管理指南主要是根据随访检查结果评估GGN 的生长或稳定，对于长期稳定存在的GGN 需要每1～2 年进行1 次影像学随访。但至今为止，已有大量研究结果表明相当大比例的GGN 可在5 年内保持稳定[4,7-8]。因此，如果能在GGN 初始检查阶段预测其生长趋势，可减少不必要的随访以及肺癌的漏诊，更重要的是可减少患者的焦虑和医疗资源的浪费。本文总结近年来国内外有关GGN 生长规律的随访研究，对促进GGN生长的因素作一综述，以期为制定结节管理办法提供一定的参考依据。

1 GGN 生长的判定标准

GGN 生长通常定义为不同时间点多次胸部CT 检查中结节表现出直径或体积的增大[9-10]。Fleischner 学会[4]管理指南定义GGN 的生长为：（1）结节或实性成分的直径增加≥2 mm；（2）结节中新出现实性成分。荷兰-比利时随机对照肺癌筛查实验（Dutch-Belgian randomized lung cancer screening trial，NELSON）[11]和英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）[12]管理指南定义2 次CT 检查结果对比结节体积增加超过25%为结节生长。美国放射学会颁布的肺部影像报告和数据系统（lung imaging reporting and data system，Lung-RADS）[13]将结节直径增加≥1.5 mm 作为结节生长的判断标准。

然而，测量结节大小的精准度受到测量工具的内在局限，对于较小的GGN，误差和可变性就尤其明显。Revel 等[14]回顾性分析＜2 cm 实性非钙化结节的研究发现测量误差为1.73 mm，Kakinuma 等[15]研究报道GGN的人工手动测量误差为1.72 mm，Kim 等[16]对102 例GGN 测量误差的研究结果显示，半自动测量误差为2.1 mm，人工测量误差为2.4 mm。随三维重建技术的飞速发展和临床的广泛应用，多项研究结果表明体积测量结果的准确度和可重复性更高[17-19]。目前的研究和临床实际工作中多采用直径大小变化作为生长的判定标准，实际上，多数结节在二维直径测量值无明显变化时三维直径、体积和质量就已经发生了改变，质量变化可同时反映体积、密度或实性成分的变化情况。Hoop 等[20]比较了52 例GGN 的直径、体积和质量测量值，发现质量是识别恶性GGN 和检测GGN 生长的最佳方法。Liao 等[21]基于深度学习预测GGN 生长模型的研究也发现质量增长是识别GGN 生长的最敏感方法，并提出以1 年内质量增加25%定义为结节生长。

2 影响结节生长的临床因素

既往对GGN 随访的研究结果表明，年龄、吸烟史和恶性肿瘤史可增加GGN 生长可能性。Tang 等[22]对128 例GGN 的长期CT 随访发现年龄是影响GGN 生长的独立危险因素。Cho 等[23]随访稳定存在3 年以上GGN 的研究结果表明，年龄＞65 岁患者结节出现生长的概率更高。目前，已有研究发现多种癌症的发生和不良预后与吸烟呈正相关，Eguchi 等[24]在预测pGGN 生长影响因素的研究中，单因素分析提示吸烟史在稳定组与增长组间的差异有统计学意义（P＜0.05），Kobayashi 等[25]研究发现吸烟史是促进GGN 生长的独立预测因素。但对于亚洲人群，GGN 在不吸烟女性中发现更为普遍，Zhang 等[26]对国内6 家医院8 392 名员工的肺癌筛查结果显示，女性（2.5%）和不吸烟者（2.2%）无症状结节检出率更高。一些针对亚洲人群进行GGN 随访的研究结果提示[7,27]，吸烟史不是促进结节生长的危险因素，由此发现对于不同种族人群的研究结果存在差异。

Matsuguma 等[28]对174 例GGN 患者随访研究发现，肺恶性肿瘤史是促进pGGN 生长的独立危险因素，Lee等[29]则认为肺恶性肿瘤史仅是预测mGGN 生长的危险因素，Hiramatsu 等[30]研究结果表明肺恶性肿瘤史与pGGN 和mGGN 生长均呈正相关。Lee 等[8]对208 例GGN 患者进行10 年以上的CT 随访研究则认为，恶性肿瘤史是影响GGN 生长的重要因素（P＜0.05）。

多发结节在胸部CT 筛查结果中并不少见[3]，目前关于多发结节的管理指南较少，临床上出现多发结节以重点管理其中优势结节为主。对于首次发现者，多采用常规GGN 管理办法；对于肺结节切除术后患者的多发结节则根据其切除标本的病理检查结果制定其余结节的管理策略。Wu 等[31]对多发GGN 进行基因学研究后认为，每个结节可作为独立的个体进行管理。目前大量针对GGN 进行的随访研究结果表明，稳定组与生长组以及浸润组与非浸润组相比，结节数量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）[7,22]。

近年来关于焦虑和抑郁的情绪因素与肺结节之间的相关性研究仅从横断面讨论得出，结节的发生会促进患者不良情绪的产生[32]，对于这类患者在制定结节管理办法时会产生一定影响，易倾向于早期干预治疗。针对不良情绪因素对结节发生、发展产生影响的相关研究暂未见报道。

3 影响结节生长的影像学特征

3.1 定量因素 结节大小和生长速率是评价良恶性以及制定管理策略所参考的重要指标[33-34]，其生长模式近似指数模型，随着体积的增大，结节的侵袭性也逐渐增强。既往关于GGN 的随访研究已证实基线CT检查时的结节大小是预测后续生长可能性的重要参考指标[23，29-30，35-36]。目前大量对二维直径的研究结果显示基线直径≥10 mm pGGN 出现生长的可能性较大[29，36]，Cho 等[23]研究发现三维直径＞8 mm 的pGGN在随访期间更易出现生长。Shi 等[36]对101 例pGGN的回顾性研究结果显示，三维直径＞10.2 mm 时结节生长概率更高，同时其恶性风险也随之提高。对于实性成分≤5 mm 的mGGN，有研究结果表明，基线直径＞8 mm 是结节出现生长的危险因素[29]，当实性成分≥6 mm 时，多数会选择手术切除[4]。

结节的生长速率常采用体积倍增时间（volume double time，VDT）和质量倍增时间（mass double time，MDT）来描述，即指结节体积或质量增加1 倍所用的时间。通常倍增时间越短，结节恶性程度越高。质量可同时反应体积和密度的变化，较体积相比可更全面评价结节生长情况，尤其是当结节出现实性成分，仅观察体积指标无法发现其变化。Song 等[37]将97例GGN 患者分为pGGN、实性成分直径＜5 mm 的mGGN 和实性成分直径＞5 mm 的mGGN，随访结果发现平均VDT 和平均MDT 分别为1 832.3、1 228.5、759.0 d 以及1 556.1、1 199.9、627.7 d。

CT 值与结节组成成分密切相关，反映结节密度，是预测GGN 生长和辅助判断良恶性的关键指标。CT值较大的GGN 更倾向于生长或病理恶性，目前对于pGGN 和mGGN 的CT 值并没有明确定义范围，mGGN是在pGGN 的基础上存在除血管外的实性成分，普遍较pGGN 的CT 值高。随访期间出现CT 值增高常作为不良信号处理。Eguchi 等[24]对pGGN 长期随访的研究结果表明，当平均CT 值＞-670 Hu 时，pGGN 出现生长的风险更高，并在其另一项研究中发现，具有相仿CT值的pGGN 术后病理检查结果提示恶性的可能性也更大[38]。其他关于GGN 随访研究也得出了相似结论[39]。但平均CT 值反映的是结节整体密度，对于异质性更高的mGGN 而言，平均CT 值对其预测和判断的准确性就略逊色于pGGN。因此，有研究采用可反映结节间和结节内异质性的三维定量特征进行随访分析，Shi等[36]研究结果提示CT 值标准差是预测结节生长的独立危险因素，当CT 值＞50.0 Hu 时结节更易出现生长，曹恩涛等[40]对110 例pGGN 患者绘制体素CT 值分布直方图后发现，98%位数CT 值和最大CT 值可一定程度预测pGGN 的病理分级。Bak 等[41]对pGGN 进行CT 检查定量分析得出结论，97.5%位数CT 值和2.5%位数至97.5%位数的斜率也可用于预测pGGN 的生长。由于当结节出现实性成分时，多数患者会选择提前干预，所以关于mGGN 的随访研究较pGGN 少。另外，虽然CT 值易受到扫描仪器差异和扫描时患者呼吸状态等多种因素的影响，导致测量结果可能出现偏差，但仍不影响其超高临床利用价值。

3.2 非定量因素 CT 图像中的非定量形态学特征也常用于评估结节良恶性和生长概率的预测，包括常见的外部特征分叶征、毛刺征和胸膜凹陷征等，以及空泡征、血管支气管改变等的内部定性特征。目前，已有大量研究证明，CT 图像上形态学特征的出现常与结节病理检查结果恶性和生长呈正相关[42-44]。虽然，持续存在的GGN 中出现这些形态特征的图像相对较少，但其仍具有重要参考意义。

结节分叶征的出现是因结节内细胞生长速度不一，受到结缔组织间隔的限制，从而呈现出凹凸不平的外观。Qi 等[42]基于深度学习辅助结节分割的随访研究表明分叶征是预测GGN 生长的独立危险因素，Takahashi 等[43]研究认为存在分叶征、空泡征的pGGN未来出现生长的概率更高。空泡征多发生于浸润性病变中，肺腺癌常可引起内部纤维组织形成、瘢痕收缩，导致肺泡壁破裂合并形成空泡。出现胸膜凹陷征的结节常分布于周围近脏层胸膜处，其形成的病理基础是病灶内纤维组织增生、瘢痕形成以及结缔组织间隔增厚，是早期肺癌的常见征象，也可发生于良性病变中。Xia 等[44]研究发现胸膜凹陷征更容易出现在生长组的GGN 中（P＜0.01）。毛刺征在良恶性病变中均可出现，毛刺边缘主要有3 种因素构成：（1）病灶周围小叶间隔水肿；（2）病灶外围的小血管、小淋巴管和小支气管周围有癌性或炎性浸润；（3）小血管、小淋巴管和小支气管阻塞或伴阻塞后扩张。目前有研究报道证实毛刺征是促进结节出现生长的危险因素[44]。另外，当病灶内增生的纤维组织或形成的瘢痕累及血管或支气管时，会在CT 图像上表面为走形扭曲的血管和气管的改变。

既往研究对上述形态学征象在结节生长中的预测作用稍存在差异，可能与研究对象的选择存在偏倚有关，未来需要更大样本来探索其与结节生长之间的关系，但就目前而已，当在CT 图像上发现提示不良信号的形态学征象时，仍需提高警惕，优化随访监测。

4 与GGN 生长相关的基因学研究

随生物靶向治疗技术的蓬勃发展，与肺癌驱动基因相关的研究也逐渐增多。以针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、原癌基因人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的研究居多。Yang 等[45]回顾性分析经手术切除后GGN 基因突变状态的研究发现，GGN 的直径和体积大小与EGFR 突变关系密切，Kobayashi 等[46]在研究生长组与稳定组GGN的基因突变比较中发现，EGFR 突变与结节生长存在相关性，而且EGFR/ALK/KRAS/HER2 基因突变阴性的GGN 倾向于维持稳定。Aoki 等[47]关于GGN 分子标志物的研究结论与之一致，并指出mGGN 中实性成分的变化与p53 的失活有关。Li 等[48]研究发现随GGN 中实性成分比例的增高，EGFR、肿瘤蛋白p53、RNA 结合蛋白10 和富含AT 的交互式结构域蛋白1B 的突变率也越高。

从基因学角度出发，研究与GGN 生长相关的影响因素是可行的，但更值得注意的是，GGN 在发现的早期阶段通常体积较小，在临床诊疗过程中获得基因检测结果较为困难，因此其研究的突破仍依赖于影像学和液体活检来实现。

5 CT 新技术在GGN 生长预测中的应用

影像组学概念是有荷兰学者Lambin 等[49]于2012年首次提出，Kumar 等[50]对定义进一步扩展，其旨在以自动或半自动的方式从影像图像中提取大量可视化信息进行量化研究。目前，已有多项基于影像组学技术的研究用于探索结节良恶性的判断。而用于跟踪随访GGN 生长变化规律的研究还较少。Xue 等[51]在一项215 例GGN 未来2 年生长情况预测的研究中，开发建立了结合临床特征的影像组学列线图，结果显示影像组学的预测模型效能最佳。Sun 等[52]和Tan 等[53]相关研究的结论也与之一致。因此，期待未来更多的基于影像组学特征建立GGN 生长预测模型，以无创的方式预测结节生长，以最佳方式进行GGN 的管理。

深度学习是一种特定类型的机器学习，允许计算机通过相对简单的概念来学习复杂的概念，可以将影像学图像中的定性特征提取出来，转化为定量参数，在影像学图像分析中优势明显。目前有少量基于人工智能进行的GGN 生长预测的研究，Qi 等[42]利用Dr.Wise 系统进行的随访研究结果表明，三维体积参数可以比二维直径更好地反映GGN 的生长情况，Song 等[37]研究使用in-house 软件，得出的结论与之相一致。Tao等[54]研究发现，构建基于深度学习的视觉预测系统可用于预测GGN 未来图像。目前人工智能用于随访预测GGN 生长变化的研究还较少，期待未来更多的基于人工智能结合影像组学技术的研究在GGN 生长预测中发挥更大作用。

6 小结

综上所述，GGN 呈惰性生长过程，长期随访监测是其管理的主要手段，临床特征和影像学征象是制定随访计划的主要参考指标，对于初始直径较大，密度较高，CT 图像上出现恶性征象的GGN 需密切监测其变化情况。同时，未来也需要更大样本、多中心的前瞻性研究来探索GGN 的生长规律，GGN 生长的分子机制也值得进一步探索，充分发挥CT 新技术在GGN 生长预测中的优势，从而制定GGN 的最佳管理策略。