老年亚临床甲状腺功能减退症的研究进展

唐国华 李佩娟 杨文铭 李治鹏

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyrodism，SCH）是临床常见的内分泌疾病之一，主要表现为血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平显著升高，FT4水平正常。老年SCH 发病率高，且对于老年人的危害随TSH 水平升高而增加，然而老年SCH 临床表现不典型，引起TSH 升高的干扰因素多，故早期诊断老年SCH 较困难。目前国内最大规模的甲状腺流行病学调查结果显示，甲状腺疾病的患病率为51%，在总人群中老年甲状腺疾病患病率位于较高水平[1]。SCH 在老年人甲状腺疾病中最常见，患病率接近20%，90%属于轻度SCH[2]。在过去的10 年里，众多研究表明老年患者临床表现少或不典型，难以区分SCH 或衰老[3-4]。随着流行病学的发展和检测手段的提高，增龄主要影响TSH 正常范围的上限值，使用一般人群的TSH 参考值高估老年SCH 患病率[2]。老年SCH 对于心脑血管、骨骼肌肉以及泌尿系统等方面功能均有不同程度的影响。不同国家对于老年SCH 的治疗指南推荐意见还未统一[4]。目前老年患者接受过度左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）补充治疗的现象很普遍，这引起了学界对于补充治疗的不良反应，甚至死亡率增加的关注[5]。有研究全面分析了近10 年来65 岁以上SCH 患者，不建议对TSH 低于7 mU/L的患者进行治疗[3]。本文将从老年SCH 临床表现、实验室检查、老年SCH 对于不同系统的危害性、替代治疗的利弊等方面展开，对于老年SCH 的最新诊治现状作一综述。

1 老年SCH 的诊断特点

老年SCH 不具有典型甲状腺功能减退的临床表现，其与老年衰老、老年精神症状易混淆，在临床表现上难以诊断。老年人临床甲状腺功能减退症（下称临床甲减）可表现为怕冷、体重增加、理解力、记忆力减退、食欲减退、便秘、乏力等，与老年认知障碍、衰弱相似。老年SCH 患者多无症状或仅有非特异症状，与衰老症状或老年精神症状更是不易区分。老年甲状腺功能减退的临床症状不典型，使得老年SCH 更难识别。Carl等[6]纳入140 例老年甲状腺功能减退患者与560 例无甲状腺疾病的患者，研究参与者以填写问卷的形式记录过去1 年自己具有的甲状腺功能减退的临床症状。研究发现，60 岁以上SCH 患者出现≥4 个临床症状的占比小，通过询问临床症状不能早期诊断SCH。在非老年患者中，出现≥4 个甲状腺功能减退的临床症状，较老年患者预测甲状腺功能减退的价值更大（OR值分别是16.40 和2.22）。TRUST 研究是一项有关老年SCH 治疗的大型随机对照试验研究，Stott 等[7]纳入737例65岁以上SCH患者（TSH为4.60～19.99 mU/L），其甲状腺功能减退症状评分与健康人群相似甚至更低，仅通过临床表现来诊断老年SCH 非常困难。

增龄主要影响TSH 正常范围的上限值，TSH 水平随年龄的增长而增长，TSH 的轻度升高并不会增加老年甲状腺疾病的患病率和死亡率，然而，大多数医院仍然将一般人群TSH 参考范围用于评估老年人群，这会高估了老年SCH 的患病率，增加过度治疗的风险。Zhai 等[2]纳入10 个城市共15 008 例研究参与者开展了一项横断面研究，发现血清TSH 水平随年龄的增长而升高；诊断老年人SCH 时，与采用成人TSH 参考范围相比，采用不同年龄阶段对应的血清TSH 参考范围，老年SCH 的诊断率由20%降至3%，而临床甲状腺功能亢进症患病率无明显变化。有学者研究发现，随着年龄增长，TSH 的峰值分布曲线向高值倾斜；在没有临床症状或实验室证据证实患甲状腺疾病的健康老年人中，TSH 水平常升高且＜8 mU/L[4]。老年人随着年龄增长，血清TSH 水平随之轻度增高的现象很常见，其机制目前仍不清楚，但可以确认的是TSH 水平轻度增高并未增加甲状腺疾病的患病率和死亡率[8]，使用成人TSH 参考范围往往高估老年人的患病率。我国≤65岁的TSH 标准范围为0.8～6.6 mU/L，＞65 岁的TSH 标准范围为0.8～8.9 mU/L，采用年龄分段TSH 标准范围后，我国≥65 岁的SCH 患病率明显降低[2]。所以，使用成人TSH 标准范围，部分健康老人易被误诊为SCH。部分证据表明，血清TSH 水平的轻度升高可降低基础代谢，延长寿命。随着年龄增长，老年人下丘脑-垂体-甲状腺轴发生生理性改变，表现为TSH 上限逐渐升高以维持适宜的T4水平，FT4水平轻度升高或保持不变，T3和FT3水平下降，下丘脑-垂体-甲状腺轴年龄相关性变化可能与下述几点原因相关：TSH 生物活性随年龄增长而下降；TSH 对甲状腺激素反应的调定点升高；老年人T4向T3转换减少，对TSH 的反馈抑制减弱，以减缓分解代谢适应增龄变化[9]。然而，也有报道显示TSH 的升高增加了心血管事件的发病率，在TSH≥10 mU/L 老年SCH 患者中尤其明显[4]。

还有一些其他原因导致的血清TSH 浓度假性升高或者暂时性升高。因非甲状腺疾病住院的患者TSH水平可能受到影响，例如肾上腺功能不全、肥胖及甲状腺术后。此类患者在原发疾病治愈前应该延迟诊断SCH，应在出院后3～6 个月后复查血清TSH 浓度。未经治疗的肾上腺功能不全、甲状腺滤泡细胞上TSH受体蛋白的突变导致TSH 抵抗，极端肥胖也能导致血清TSH 轻度升高[10]。对于良性或恶性甲状腺结节行甲状腺叶切除术的患者，术后血清TSH 通常有一过性升高，可持续数月[4]。因此对于部分非甲状腺疾病以及甲状腺接受手术治疗的住院患者，即使TSH 水平增高，也应该待原发疾病治愈后，动态监测TSH 水平。

因此，临床表现不典型，一般人群TSH 参考范围的不适用，TSH 升高需排除导致该指标暂时或假性升高的其他因素，均是老年SCH 的诊断特点，这也影响了老年SCH 的诊断准确率。

2 SCH 对老年人身体的影响

2.1 心血管系统 在老年SCH 患者中，TSH 数值过高，尤其是≥10 mU/L 时，其发生房颤、冠心病、心力衰竭以及心血管事件所致死亡率可能增加，其机制仍有待进一步研究。Han 等[11]纳入1 642 例非ST 段抬高性心肌梗死患者进行为期半年的随访观察，发现SCH 患者受累血管的数量及范围更大且TSH 数值是冠状动脉损伤的独立危险因素。前瞻性研究SCH 患者的Meta 分析发现，TSH≥10 mU/L 时更易发生心功能衰竭[12]。Delitala 等[13]发现TSH≥10 mU/L 时冠心病的发病率显著增加。有报道指出SCH 患者血管顺应性变差，存在内皮介导的血管受损改变[14]。Delitala 等[13]发现，SCH 患者血清TG、LDL-C 和TC 水平显著升高，进而增加了心血管事件发生的风险。然而，也有学者提出不同观点。Barbesino 等[15]指出老年SCH 患者步行速度、心肺功能较同龄、TSH 低于此范围的人群表现更好，然而此类研究排除了心律失常、既往发生过心血管不良事件的老年群体，且研究样本数量偏少，因此对于研究结果的外推性需要持怀疑态度。

通过对TSH 数值进行分层研究，发现TSH 水平越高，发生心脑血管事件风险越高，然而SCH 在其中发挥的作用仍然不是特别清楚。有研究收集了75 000 多例参与者数据进行研究，结果显示与甲状腺功能正常的个体相比，SCH 患者发生房颤、心功能衰竭、卒中、冠心病和总体死亡率风险并未增加[3]。然而，当按TSH 升高程度分层再分析时，发现当TSH≥10 mU/L 时，心力衰竭、冠心病事件和冠心病所致死亡率增加[14]。

2.2 脑血管系统 部分研究显示老年人中TSH 水平偏高者，发生脑卒中风险增高。然而，现有研究无法阐明SCH 与发生卒中的关系。Chaker 等[16]纳入6 项队列研究共11 309 例参与者（中位年龄64 岁）行Meta 分析，发现SCH 未增加卒中风险。Chaker 等[17]纳入47 573 例患者（年龄18～102 岁），发现与甲状腺功能正常的对照组相比，18～49 岁和50～64 岁年龄组的致命性卒中风险HR值分别为4.22（95%CI：1.08～16.55）和2.86（95%CI：1.31～6.26），而65～79 岁或80 岁以上的年龄组的致命性卒中风险未增加，学者们指出年龄＜65岁、TSH 在7.0～9.9 mU/L 的SCH 患者发生脑卒中的风险增加，这可能与甲状腺激素缺乏导致血脂、血压升高、动脉粥样硬化等心血管事件危险因素增加相关；此外，通过调整传统心血管事件的危险因素包括吸烟、胆固醇、收缩压和糖尿病，研究参与者卒中风险并未发生显著变化，说明心血管事件危险因素可能不是介导SCH 与卒中的危险因素，SCH 与卒中之间可能存在某种独立相关关系。

2.3 认知功能 现有老年SCH 与认知功能减退的数据存在争议。最近一项研究显示，SCH 与认知能力、执行功能下降及痴呆发生无相关性，该研究随访时间为1989—2017 年，纳入38 144 例研究参与者[18]，这与另外一项研究的结果相符合[19]。然而，George 等[20]纳入12 481 例研究参与者，发现SCH 与痴呆风险降低相关。现有临床资料和基础性研究仍难以确定SCH 与认知障碍之间的机制，SCH 患者同型半胱氨酸、尿酸水平的异常可能是认知障碍的危险因素，未来仍需在此方面开展进一步研究[21]。

2.4 骨骼系统 现有研究未发现SCH 与骨骼系统疾病存在显著相关性。Daya 等[22]纳入10 946 例研究参与者，发现与甲状腺功能正常的个体相比，SCH 患者发生骨折的风险并未增高。Apostu 等[23]也得出类似的结论。Segna 等[24]纳入5 458 例研究参与者（中位年龄72岁，其中SCH 451 例）行Meta 分析发现，SCH 与骨密度改变无相关关系。Gonzalez 等[25]在TRUST 研究的基础上开展了巢式研究，结果显示接受左甲状腺激素替代治疗和安慰剂治疗的两组，组间骨密度、骨小梁评分及骨转化标志物浓度均无统计学差异。

2.5 肾脏系统 现有研究就SCH 是否影响肾脏系统存在争议。Meuwese 等[26]纳入16 篇前瞻性研究共3 356 例SCH 患者，指出SCH 与肾功能恶化无关，且在随访期间，甲状腺功能正常者与SCH 患者在肾功能下降方面无统计学差异。然而，也有学者提出不同意见，Kim 等[27]纳入3 257 例研究参与者，调整混杂因素后，发现SCH 是慢性肾脏病的独立危险因素，甲状腺激素缺乏可能通过减少心输出量来减少肾脏血流，肾小球滤过率进而下降。

3 进展为临床甲状腺功能减退的风险

TSH 基线水平越高（尤其当TSH≥10 mU/L 时）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）阳性、女性均是SCH 进展为临床甲状腺功能减退的危险因素。研究显示，血清TSH 水平在4.5～6.9 mU/L 的老年SCH 患者有46%能恢复正常，而血清TSH 水平在10 mU/L 以上的老年SCH 患者仅有7%能恢复正常，TPOAb 阳性者恢复正常的比例是15%[9]。Amouzegar 等[28]研究发现TSH≥10 mU/L 患者进展为临床甲状腺功能减退的风险是TSH 在5～10 mU/L 患者的5.1 倍，TPOAb 阳性患者进展为临床甲状腺功能减退的风险是TPOAb 阴性患者的2.3 倍。

4 治疗

老年SCH 治疗的可能适应证包括改善症状、预防进展为临床甲状腺功能减退以及发生不良事件。评估是否补充甲状腺激素应权衡降低TSH 和可能发生医源性亚临床甲亢或临床甲亢之间的权重。

4.1 补充LT4治疗的研究现状 在老年SCH 患者中补充LT4疗是有争议的。大部分学者认为，随着年龄的增大，补充LT4治疗在心血管事件等方面获益逐渐减小，甚至有研究指出，SCH 有利于延长寿命。部分研究发现老年人中年龄较小者通过LT4治疗后，血脂得到改善，不良心血管事件的发病率降低。Paschou 等[29]指出，通过LT4治疗，SCH 患者的TC、LDL-C 水平下降，在TSH＞10 mU/L 且甲状腺抗体阳性的患者中，LT4治疗能减少心血管事件并提高生活质量。Chrysant 等[30]指出，随着老年SCH 患者年龄的增大，补充LT4治疗获益逐渐减小；对于年龄＜80 岁的老年SCH 患者，LT4具有降低血脂、减少心血管不良事件的获益；对于年龄≥80 岁的老年SCH 患者，不支持LT4治疗。Kotwal 等[31]纳入166 篇研究共12 855 例研究参与者，发现LT4治疗SCH 对降低血脂有潜在有益影响，但不同报道结果不一，影响程度的临床意义也不确定。

部分研究指出高龄老年人在LT4治疗方面的获益证据不足。Jabbar 等[32]纳入95 例平均年龄64 岁、TSH≤10 mU/L 的急性心肌梗死的SCH 患者，经过52 周的LT4治疗，发现与安慰剂组相比，试验组左心室射血分数、左心室容积和梗死面积没有显著改善。Stott 等[7]通过对老年（平均年龄74 岁）SCH 患者12 个月LT4的治疗，评估甲状腺功能减退症状和疲劳评分这两个主要结局，以及生活质量、握力、认知功能、血压、体重、BMI、腰围、颈动脉内膜-中膜厚度、颈动脉斑块厚度这些次要结局。研究结果显示，接受与不接受甲状腺激素治疗的两组患者在甲状腺功能减退症状和疲劳评分的改善上无统计学差异，在次要结局上亦无统计学差异。由于研究参与者TSH 水平偏低（平均值6.4 mU/L），使用的LT4剂量偏小（中位数50 μg/d），可能对于研究结果的外推性产生一定的影响。Blum 等[33]基于TRUST研究开展了一项亚组研究，纳入185 例老年（平均年龄74 岁）SCH 患者，经过18 个月的LT4替代治疗，患者颈动脉内膜-中膜厚度、最大斑块直径无显著改变。Mooijaart 等[34]纳入80 岁及以上的SCH 患者，结果显示，与接受安慰剂组相比，LT4治疗与甲状腺功能减退症状、疲劳的改善均无显著相关性，提示80 岁及以上SCH 患者不应常规使用LT4治疗。然而，这些发现是否可外推至有明显甲状腺功能减退症状、TSH≥10 mU/L、老年人的不同年龄阶段尚不清楚。

4.2 治疗的时机及策略 由于SCH 可能是一过性的，需要在开始治疗前，首次实验室检测TSH 异常后的1～3 个月内复查TSH 与FT4[8]。尽管治疗对血脂水平和超声心动图参数有潜在好处，但没有任何随机试验在心血管事件方面具有足够的统计学意义，且现有观察数据主要集中在既往无心血管疾病的研究参与者中。正如上述研究指出，TSH＜9.9 mU/L 的SCH 进展为临床甲状腺功能减退的概率低，并且未观察到此类患者发生明显的不良事件。因此，老年SCH 应据年龄、TSH数值、合并症和危险因素谨慎开展LT4治疗。补充甲状腺激素的利处应与可能带来的风险进行权衡[9]。最新的老年人甲状腺疾病共识指出[9]：80 岁以上SCH 患者，LT4治疗获益证据有限，甚至有证据显示TSH 数值越高死亡率越低，故建议每半年复查1 次甲状腺功能，不建议积极LT4替代治疗。70～80 岁SCH 患者，TSH＜10 mU/L 时建议每半年复查1 次甲状腺功能；TSH≥10 mU/L 时如果有心血管疾病危险因素或甲状腺功能减退症状启动LT4治疗。60～70 岁SCH 患者，TSH＜10 mU/L 时如有心血管疾病危险因素、甲状腺功能减退症状、TPOAb 阳性、考虑LT4治疗，其中因甲状腺功能减退症状开始治疗，达到TSH 标准后3～4 个月，甲状腺功能减退症状无缓解或出现不良反应的患者，应逐渐停药；如无甲状腺功能减退症状，建议每6 个月监测1 次甲状腺功能，而不推荐治疗；TSH≥10 mU/L 时推荐开始LT4治疗，治疗的注意事项、监测及剂量调整可参考老年临床甲减。

4.3 过度治疗的风险 LT4过度治疗在老年SCH 患者中尤为突出，主要表现为医源性甲状腺毒症的发生的风险增高，这包括加重衰弱、肌少症、认知功能障碍、抑郁焦虑等不良情绪，导致不良心血管事件与骨折，影响日常生活能力，降低生活质量[9]。接受LT4治疗后的SCH 患者TSH 水平远低于参考范围的比例是16%～38%，这提示过度治疗，可能给老年SCH 患者造成新发风险，因此动态监测血清TSH 水平很重要[9]。

5 展望

本文旨在阐述老年SCH 研究的最新进展，未来应在老年SCH 患者中开展分层随机对照研究，包括是否有症状、TPOAb 阳（阴）性、不同范围的TSH，以更好地明确LT4补充治疗的价值。研究目标应关注SCH 患者补充治疗后心脑血管、神经精神、肌肉骨骼和肾脏等相关系统的演变情况，并重点关注TSH 和FT4水平，建立TSH 诊疗的节点值，更好地对老年SCH 展开管理。