重症急性肾损伤患者连续性肾脏替代治疗启动时机的研究进展

瞿雁 唐思宇 杨向红

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是ICU 常见并发症，主要表现为肾小球滤过率急剧下降，病因包括肾前性、肾性以及肾后性。2004 年危险、损伤、衰竭、肾功能丧失、终末期肾病（risk，injury，failure，loss，end stage renal disease，RIFLE）标准、2007 年急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）标准以及2012 年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）标准的出现使AKI诊断进一步统一规范化。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是救治重症AKI 的手段之一。目前，当患者出现危及生命的紧急适应证如严重代谢性酸中毒（pH＜7.1），药物难治性高钾血症（血钾≥6.5 mmoL/L）以及难以纠正的急性肺水肿时，应立即启动CRRT 已达成共识[1-3]，但对于未伴随紧急适应证的重症AKI 患者何时启动CRRT尚未形成统一意见，对于某些特定类型的重症AKI 患者来说，CRRT 的启动时间也存在差异。本文对重症AKI 患者CRRT 启动时机的研究进展作一综述。

1 重症AKI 患者的CRRT

AKI 是危重症患者死亡的独立危险因素，给社会带来了极大的疾病负担[4-5]。重症患者的AKI 发生率高，其中约10%～20%的患者需要CRRT，而行CRRT的AKI 患者病死率超过50%，如此高的病死率归因于AKI 对心、肺、脑和胃肠道等的全身性影响。CRRT 是一种连续而缓慢的体外血液净化技术，其在清除炎症介质、清除毒素和代谢废物、精确控制容量、纠正电解质和酸碱平衡紊乱、实现血流动力学稳定以及提供充分营养支持等方面存在巨大优势。目前，CRRT 已经从单纯作为肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）向成为危重病救治中器官功能支持的手段进行转换，适应证包括肾性指征和非肾性指征。虽然CRRT 的技术逐渐规范以及安全性显著提高，但这种治疗手段还会面临相关治疗并发症，例如导管相关血流感染、出凝血功能障碍、肝素诱导的血小板减少、药物和微量元素的丢失、血流动力学不稳定以及长期肾功能恶化的潜在风险等，因此临床仍需严格把握CRRT 的治疗指征[6]。

2 重症AKI 患者CRRT 的启动

2.1 关于CRRT 启动的临床指南 2012 年KDIGO 指南以及2019 年英国国家卫生与临床优化研究所均建议不能仅凭尿素氮和血肌酐阈值来决定CRRT 的启动，而应根据患者疾病严重程度以及相关指标的变化趋势来综合评估[2-3]。此外，2016 年急性疾病质量倡议工作组（acute disease quality initiative workgroup，ADQI）指出，当患者肾脏需求-能力不匹配时，应考虑RRT。其中对肾功能的需求取决于非肾脏共病、疾病严重程度以及溶质、体液负荷等[7]。疾病严重程度可通过急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）和序贯器官衰竭评分来判断。最近，我国发布的《血液净化标准操作规程》推荐除了出现危及生命的并发症时应立即启动CRRT之外，当AKI 患者达到KDIGO 2 期或者治疗所需要的代谢及容量需求超过肾脏能力时应考虑启动CRRT。《血液净化标准操作规程》还特别强调了对于心脏术后存在容量负荷的AKI 患者，可考虑早期启动CRRT[1]。但以上指南均未能作出用客观指标或可以量化的方法来明确CRRT 启动时机的答复。

2.2 关于CRRT 启动的大型随机对照试验 目前，国内外研究聚焦于CRRT 的不同启动策略对患者生存预后的影响。既往的观察性研究表明早期启动CRRT 策略具有优势，但这些研究通常将接受CRRT 前死亡的患者排除在外，仅纳入行CRRT 的AKI 患者，从而存在不可避免的选择偏倚[8]。主要针对术后AKI 患者的ELAIN 研究同样发现早期启动策略组（诊断为KDIGO 2 期后8 h 内启动RRT）比晚期启动策略组（诊断为KDIGO 3 期后12 h 内或出现紧急适应证时启动RRT）的90 d 病死率低（39%比55%，P=0.030），并且在90 d时肾功能恢复的可能性更大（54%比39%，P=0.020）[9]。但AKIKI、IDEAL-ICU 和STARRT-AKI 研究没有重复这些发现。AKIKI 研究中80%是脓毒症患者，早期启动策略组于诊断为KDIGO 3 期后6 h 内启动RRT，而晚期启动策略组直到出现紧急适应证、尿素≥40 mmol/L 或少尿、无尿超过72 h 时才启动RRT。研究结果显示，早期和晚期启动策略组在60 d 时病死率比较差异无统计学意义（49%比50%，P=0.790）。值得注意的是，该试验的晚期启动策略组中有49%的患者最终未接受RRT，该组中没有RRT 的总天数也更多，且导管相关血流感染的发生率更低[10]。IDEAL-ICU 研究纳入了488 例脓毒性休克合并AKI 并且未伴随紧急适应证的患者，该试验的早期启动策略组于达到RIFLE 标准中的failure 期12 h 内启动RRT，而晚期启动策略组于诊断AKI 后观察48 h 肾功能仍未自主恢复且未出现紧急适应证时启动RRT。研究结果显示，两组的90 d 病死率比较差异无统计学意义（58%比54%，P=0.380）。同样，晚期启动策略组中也有38%的患者最终未接受RRT，但有41 例因为出现紧急适应证而开始RRT[11]。STARRT-AKI 研究将临床医生的判断作为纳排标准的补充，该研究同样发现早期启动策略组（达到标准后12 h 内尽早启动RRT）与晚期启动策略组（直到AKI 持续72 h 以上、出现紧急适应证或临床医生认为推迟启动对患者不利时启动RRT）比较，在90 d 全因死亡率方面没有优势（43.9%比43.7%），且发生不良事件以及90 d 存活患者中出现RRT 依赖的可能性更高[12]。AKIKI 研究结果表明晚期启动策略组于尿素≥40 mmoL/L 时启动RRT 安全。AKIKI-2 研究在AKIKI 研究基础上进行，为了验证更延迟启动RRT 策略能带来更多的无RRT 天数，将更延迟组在达到AKIKI 研究的晚期启动策略标准后进一步延迟启动RRT，直到尿素≥50 mmoL/L，结果却发现延迟组和更延迟组随机化后第28 天的无RRT 治疗天数比较，差异无统计学意义（12 d比10 d，P=0.930）。在多因素分析中，与60 d病死率相关的危险因素包括更延迟组、APACHE Ⅱ评分和机械通气。

以上研究说明对于未伴随严重并发症的重症AKI患者来说，延迟一段时间启动CRRT 不仅安全，还能优化医疗资源的使用以及减少CRRT 相关并发症，但可以安全地延迟多久仍不确定，而AKIKI-2 研究为CRRT 的启动提供了不应超过的尿素氮限度[13]。

2.3 关于CRRT 启动的其他研究 现有研究的研究人群不一、对早期和晚期的界定不一、结论不一，大多数研究根据尿量、生化指标、容量负荷、AKI 分期、AKI 相关并发症以及入住ICU 或诊断AKI 后到启动CRRT 的间隔时间来定义早期和晚期。早期启动CRRT 可尽快恢复和维持内环境稳定、减轻容量过负荷以及清除代谢废物，但又会面临相关治疗并发症以及使部分无需CRRT 的患者进行CRRT，导致住院费用增加、医疗资源浪费甚至面临患者CRRT 依赖的风险。而延迟启动的CRRT 虽可减少或避免这些风险，但也有研究发现AKI 的持续时间与不良预后息息相关[14]。2020 年一项Meta 分析显示，在没有紧急启动适应证的情况下，CRRT 的启动时机不影响重症AKI 患者的生存率[15]。在没有CRRT 紧急启动指征时，可采取观察等待法，当需求不断增加而能力逐渐下降时，不应延迟RRT。临床医生不应单纯地关注CRRT 启动的早晚，而要向精准CRRT 转换。何时启动CRRT 的决定应基于患者本身的临床特征（如患者合并症、疾病严重程度、相关肾功能指标的变化趋势以及对容量管理和溶质去除的要求等），还应充分考虑其他非临床因素（如医疗资源储备、患者和家属的意愿等）[16]。除此之外，有研究发现呋塞米应激试验（furosemide stress test，FST）后2 h 尿量＜200 mL 可有效预测CRRT 启动，从而进一步量化AKI 启动CRRT 的临床决策[17]。

近年来，人工智能技术在医疗领域中发挥着举足轻重的作用，机器学习是其重要组成部分，但现有的关于重症AKI 患者CRRT 启动的预测模型很少，且缺乏外部验证。有研究基于人口统计学、生命体征、实验室检查以及病程记录4 大类数据构建了6 种CRRT干预预测模型，结果发现梯度提升树模型最优[18]。最近，笔者团队筛选了少尿、血肌酐、乳酸、总胆红素、输注白蛋白、造影剂暴露、应用血管活性药物或质子泵抑制剂这8 个特征建立了6 种预测模型，经过反复训练和验证，最终确认logistic 回归模型为风险预测模型，基于该模型构建的列线图在预测重症AKI 患者启动CRRT 方面具有重要价值。在大数据时代，利用人工智能构建的CRRT 启动预测模型能为临床提供更多事实依据并起到一定的预警作用，从而辅助临床医生作出更加精准的医疗决策。

3 特殊类型AKI 患者的CRRT 启动

由于ICU 患者的异质性、复杂性和动态性，不同原因导致的AKI 接受CRRT 的预后可能存在差异，CRRT的临床实践多种多样，上述研究和指南并未建议出能够适应个体患者需求的最佳CRRT 时机。

3.1 脓毒症相关AKI（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI） SA-AKI 是指在脓毒症诊断后7 d 内发生的AKI，约45%～70%的脓毒症患者会发生SAAKI。2023 年ADQI 共识报道SA-AKI 和其他类型的AKI 在CRRT 的紧急启动时机上没有不同，但不同的是，共识指出脓毒症患者中可能存在较高的损伤和病原体相关分子模式而需要启动CRRT[19]。既往多项研究发现早期启动CRRT 可改善SA-AKI 患者预后，但各项研究对于早期的定义各不相同，这些定义包括给予血管活性药物到启动CRRT 的时间≤2 d、诊断脓毒症到启动CRRT 的时间间隔≤24 h 以及启动CRRT 前6 h尿量≥0.24 mL·kg-1·h-1等[20-23]。Fan 等[24]也发现了早期CRRT 有利于改善SA-AKI 患者的全身器官功能恢复。另外，2019 年一项针对脓毒性休克合并AKI 患者的研究显示，启动CRRT 的最佳时间是AKI 发生后16.5 h 以内[25]。然而，AKIKI、IDEAL-ICU 研究却未能发现CRRT 干预时机对预后的影响[10-11]。

3.2 新型冠状病毒感染相关AKI（corona virus disease 2019-associated acute kidney injury，COVID-19 AKI）COVID-19 AKI 在住院患者中的发病率超过20%，其病死率在35%～80%，在行RRT 的患者中甚至高达75%～90%。既往已有研究证明CRRT 对急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的氧合和生存有益，早期启动CRRT 与良好预后相关[21]。2020 年ADQI 共识推荐当COVID-19 AKI 患者代谢及容量需求超过肾脏能力时，应考虑RRT。但在COVID-19 大流行期间，CRRT 需求大，CRRT 设备供应出现了危机，在未出现紧急适应证时，可使用积极医疗管理的警惕性监测策略来减少对CRRT 的需求，一旦保守治疗失败或临床恶化，应立即启动RRT[26]。有专家建议对于重型及危重型患者，IL-6 等炎症介质超过正常值5 倍或每日增加1 倍以上应启动CRRT[27]。也有学者把患者出现细胞因子水平急剧升高、器官损伤增加或病情极度恶化时启动RRT 定义为早期RRT 组，而把患者达到AKI 3 期时启动RRT 定义为对照组。研究结果显示，对于重症及危重症COVID-19 患者，早期RRT组的全因死亡率比对照组低（50%比64.2%，P=0.330），且发生意外猝死的概率也显著低于对照组（P=0.020）[28]。因此，对于重症及危重症COVID-19 AKI 患者，早期启动CRRT 可能存在优势，需结合炎症介质水平综合判断。

3.3 术后AKI 术后AKI 是指手术后7d 内发生的AKI。2021 年发布的《成人非心脏手术术后急性肾损伤：急性疾病质量倡议和围手术期质量倡议的联合共识报告》建议，在非心脏术后AKI 患者中，启动CRRT的时机应根据已观察到或预期出现的危及生命的AKI相关并发症的发生情况来判断[29]。中国心脏重症CRRT 专家共识工作组推荐当心脏手术相关AKI 的患者出现以下情况之一：（1）严重代酸（pH＜7.2、碱剩余＜-8 mmoL/L）；（2）液体过负荷，尿量＜0.5 mL·h-1·kg-1持续6 h 以上；（3）尿素氮在15～60 mmoL/L、血肌酐在318～380 mmoL/L 或较基线增加2 倍时；（4）血钾＞6.0 mmoL/L 且药物治疗无效；（5）横纹肌溶解合并筋膜间隙综合征；（6）低心排综合征引起肾功能不全时考虑CRRT[30]。对于接受心脏手术的患者来说，围手术期液体过负荷与不良结局相关，是多器官衰竭的主要风险因素。即使在非少尿患者中，也应考虑使用CRRT来纠正液体正平衡[31]。

3.4 心血管危重症合并AKI 急性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克以及经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）等多种心血管危重症都会引起AKI 或慢性肾脏病急性加重[32]。2022 年《急性心力衰竭中国急诊管理指南》建议对于合并AKI、血钾≥6.5 mmoL/L、严重酸中毒（pH≤7.1）、液体复苏后少尿等情况可考虑RRT[33]。高涵翔等[34]研究发现对于重症急性心肌梗死患者在PCI 围术期实施CRRT 与非CRRT 患者相比，其心功能及肝肾功能较治疗前有所改善。有研究发现对于急性非ST 段抬高型心肌梗死并发心肾功能不全的患者，在PCI 术前启动CRRT 与PCI 术后启动CRRT 相比，术后左心射血分数高，血肌酐、血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平及心血管不良事件发生率低[35]。对于急性心肌梗死合并心源性休克患者，在KDIGO 2 期、严重水电解质和酸碱平衡紊乱时应尽快启动CRRT[2]。一项回顾性研究纳入了150 例重症AKI 合并容量超负荷的患者，根据入ICU 至CRRT 启动的时间间隔＜15 h 或＞15 h 分为早期和晚期，研究发现尽早启动CRRT 有益[36]。因此，对于心血管危重症合并AKI 患者，尤其是存在容量过负荷时应考虑早期启动CRRT。

3.5 急性颅脑损伤（acute brain injury，ABI）合并AKI最近一项针对神经内科和神经外科ICU 患者的研究报道，AKI 的发生率为23.5%[37]。ABI 患者在电解质和酸碱失衡、容量过负荷时需要RRT。CRRT 由于对脑血流量、脑灌注压、颅内压和脑氧合的影响较小，是ABI患者的首选。虽然目前没有证据表明ABI 患者启动RRT 的最佳时机，但临床实践表明尿素氮维持在12.5 mmoL/L 以下可降低颅内压升高的风险，当渗透压快速变化时，不应延迟CRRT[5]。

3.6 重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）相关性AKI SAP 常常并发多个器官功能障碍，SAP 相关性AKI 在SAP 患者中发生率高达50%，其病死率高，预后不佳。RRT 常被用于SAP 患者的器官支持治疗，在SAP 患者中也存在RRT 最佳启动时机的争议。2017年我国《血液净化急诊临床应用专家共识》推荐SAP患者应在诊断后48～72 h 内进行CRRT，伴有以下情况之一：（1）AKI 或尿量≤0.5 mL·h-1·kg-1；（2）2 个及以上器官功能障碍；（3）体温＞39 ℃伴心率、呼吸频率增加；（4）严重水电解质紊乱；（5）胰性脑病或毒性症状明显；（6）急性肺损伤或ARDS 时可立即开始CRRT[38]。此外，专家建议对于入院24～48 h 后经过内科治疗血清TG 仍＞11.3 mmoL/L 或下降＜50%的高TG 血症性急性胰腺炎患者开始RRT[39]。

3.7 体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）相关性AKI 在接受ECMO 的患者中，AKI 发生率高达80%，特别是接受静脉-动脉模式的患者[40]。ECMO 联合CRRT 的主要指征是液体超负荷、AKI 以及水电解质平衡紊乱。现有研究发现ECMO 患者早期启动CRRT 可以促进肾功能恢复、缩短ECMO辅助时间、减少死亡风险，进而改善患者预后。目前针对ECMO 相关性AKI 患者CRRT 启动时机的试验寥寥无几，仍需大量研究和临床试验加以验证[41]。

3.8 碘对比剂诱导的AKI（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI） CI-AKI 定义为血管内注射碘对比剂后72h 内出现的AKI。碘对比剂主要通过肾小球滤过，对于肾功能不全的患者，碘对比剂会延迟排泄，而透析可有效清除碘对比剂。现有研究关于RRT 能否改善CI-AKI 患者预后的结论并不一致，开始RRT的时机也不确定。2022 年CI-AKI 防治专家共识不推荐常规采用透析治疗CI-AKI，只有当患者出现尿量减少或频次减少等症状而危及生命时可考虑启动RRT[42]。

4 小结

在临床实践中，CRRT 的医疗决策通常基于临床医生的经验判断和某些临床指标的循证医学证据，精准CRRT 迫在眉睫。临床医生需权衡利弊，动态评估，结合FST 后2 h 尿量和CRRT 启动预测模型综合判断，更好地把握重症AKI 患者CRRT 的启动时机，从而优化医疗资源配置和重症患者的个体化管理。