阿达木单抗治疗难治性类风湿关节炎的疗效及对骨代谢的影响

魏海艳

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是以慢性、进展性滑膜炎为主要病理改变的自身免疫性疾病, 可累及多个外周关节, 严重者导致关节破坏和关节功能丧失［1,2］。有一部分患者予以规范的DMARDs 治疗半年及以上, 病情仍不能缓解或者无应答, 临床上称之为RRA［3］, RRA 患者更易出现骨代谢异常, 合并脆性骨折和骨质疏松比例高达30%～35%［4,5］。因此对RA 患者开展骨密度的筛查和骨质疏松的预防尤为重要。相对于骨密度而言, 骨转换标志物能更加敏感地反映RA早期的骨质破坏, 预测发生骨质疏松和骨折的风险, 还有利于更早的评估药物疗效［6］。目前临床上常用的检测骨转换标志物为骨钙素和PⅠNP。本研究表明RRA采用阿达木单抗治疗可取得良好治疗效果, 亦对骨代谢指标有改善。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年9 月～2021 年9 月阜宁县人民医院收治的42 例RRA 患者为研究对象, 患者平均年龄(59.26±9.37)岁, 使用阿达木单抗前的RRA病程为(8.45±7.34)年, 应用阿达木单抗以前, 所有患者均使用过DMARDs 6 个月以上, 其中13 例患者使用1 种DMARDs(包括甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹等, 服用时间＞1 年), 18 例患者使用2 种DMARDs(其中硫酸羟氯喹+甲氨蝶呤10 例, 甲氨蝶呤+来氟米特4 例, 来氟米特+硫酸羟氯喹3 例, 甲氨蝶呤+雷公藤1 例), 4 例使用了3 种DMARDs(甲氨蝶呤+来氟米特+硫酸羟氯喹2 例, 甲氨蝶呤+来氟米特+雷公藤2 例), 6 例先后使用3 种DMARDs 病程超过1 年, 1 例使用硫酸羟氯喹+来氟米特半年疗效不佳, 曾加用托法替布, 因过敏停用。

纳入标准：①患者均符合2010 年欧洲抗风湿联盟和美国风湿病学会关于RA 的分类诊断标准［7,8］；②患者经非甾体抗炎药和2 种以上的的DMARDs 治疗超过6 个月或者1 种DMARsS 治疗超过1 年, 病情仍在活动；③年龄＞18 岁；④自愿签署知情同意书；⑤愿意在门诊定期随诊复查者。排除标准：①严重心、肝、肾及血液病和肿瘤等疾病史的患者；②妊娠和哺乳期妇女及正在备孕者；③有严重感染的患者；④合并其他自身免疫病患者；⑤合并其他影响骨代谢的疾病如甲状腺/甲状旁腺疾病、库兴综合征等；⑥既往使用过肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂的患者；⑦对本研究药物过敏者。所有患者治疗前均经过结核感染T 细胞、肝炎抗体、常见肿瘤［甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原-199(CA199)、糖类抗原-125(CA125)、糖类抗原-153(CA153)］指标、胸部CT 等检查以排除肝炎、结核及其他感染性疾病和肿瘤。

1.2 方法 所有患者均给予阿达木单抗(商品名：汉达远, 上海复宏汉霖生物制药有限公司, 国药准字S20200026, 规格：40 mg/支)1 次/半个月, 40 mg/次,连续皮下注射6 次后改为1 次/个月, 再至少连续用药治疗3 个月以上, 同时根据病情及既往用药情况联用1 种或者2 种DMARDs, 优先选用甲氨蝶呤, 不能耐受者选用来氟米特、羟氯喹或者雷公藤(也可任意2 种组合), 既往应用激素或者非甾体类抗炎药继续应用。

1.3 观察指标 对比治疗前和治疗1、3、6 个月后的相关指标(ESR、CRP、SJC、TJC、DAS28 评分、骨钙素、PⅠNP), 观察治疗前后相关药物使用情况, 观察治疗过程中药物不良事件发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前和治疗1、3、6 个月后的相关指标对比治疗1、3、6 个月后, 患者CRP、SJC、TJC、DAS28评分与治疗前相比, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗3、6 个月后, 患者ESR、骨钙素和PⅠNP 与治疗前相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 治疗前后相关药物使用情况 阿达木单抗治疗前, 10 例患者使用激素治疗, 治疗3 个月后仅4 例使用激素治疗, 且使用激素量明显减少, 至治疗6 个月后仅1 例还使用小剂量激素。治疗1、3、6 个月后患者联用DMARDs 种类下降, 治疗6 个月后, 10 例未使用DMRADs, 31 例使用1 种DMRADs, 1 例使用2 种DMRADs。

2.3 治疗过程中药物不良事件发生情况 6 个月阿达木单抗治疗期间, 42 例患者中1 例患者在首次注射后第3 天出现注射侧手臂散在皮疹, 伴轻度瘙痒, 疑似过敏性皮疹, 未予特殊处理, 24 h 内好转, 后续治疗未再出现上述症状。1 例患者在使用3 个月后感染带状疱疹,皮肤科予以抗病毒治疗, 约10 d 痊愈。余40 例患者未发生注射局部红肿皮疹及感染、肿瘤等严重不良事件。

3 讨论

RA 是风湿免疫科常见疾病, 世界发病率为0.5%～1.0%［9］, 我国大陆地区的发病率为0.2%～0.4%［10］, RA病情活动, 不仅增加患者痛苦, 长期病情得不到控制可造成关节畸形甚至功能丧失, 影响患者生存质量。目前, RA 的病因尚未完全明确, 已知的发病机制涉及到一些炎症介质和免疫炎症细胞共同参与, 引起免疫紊乱, 导致骨和软骨的损伤破坏［11］, 最新研究发现RA继发骨质疏松可能与年龄、性别、低体质量指数(BMI)、雌激素缺乏、家族骨质疏松史、基因、钙和维生素D缺乏、糖皮质激素的使用、长RA 病程、未使用免疫抑制剂治疗、慢性炎症等相关［12］。而RA 合并骨质疏松的发病机制涉及到多个信号通路, 如Wnt 信号通路、组织蛋白酶K、RANK/RANKL/护骨因子信号通路、TNF-α 和Dickkopf(DKK)家族等［13］。

在风湿免疫病治疗中, 药物主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、传统的DMARDs、生物制剂和小分子靶向药物。在基层医院目前RA 治疗仍以选用前3种药物治疗为主。近年来生物制剂的应用越来越广泛,目前自我国获批上市的用于治疗RA 的生物制剂包括TNF-α 抑制剂, 白细胞介素-6 受体抑制剂等［14］。阿达木单抗作为TNF-α 抑制剂的代表, 与TNF-α 特异性结合, 通过阻断TNF-α 与细胞表面TNF 受体的相互作用产生抗炎作用, 且有报道称它有助于改善RA 的并发症骨质疏松。

本研究证实, RRA 患者经使用阿达木单抗治疗3、6 个月后SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28 与治疗前相比均改善, 差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗3 个月后,患者使用激素及DMRADs 药物量明显减少。证实阿达木单抗能快速有效的改善病情。使用阿达木单抗6 个月后, 42 例患者中联用DMARDs 的种类较治疗前明显减少, 大部分只需1 种DMARDs。使用激素的在治疗的前3 个月逐渐减量甚至停用, 至使用6 个月后仅1 例还需使用小剂量激素。本研究同时比较阿达木单抗治疗RRA 患者前后骨代谢指标变化情况, 发现骨钙素和PⅠNP 水平在治疗后较前明显增加, 证实阿达木单抗在治疗炎症的同时起到促进骨形成、防治骨质疏松的作用。与疗效相比, 同样关注治疗的安全性。阿达木单抗是全人源性单抗［15,16］, 皮下注射, 不良事件发生率低。本研究中除1 例出现带状疱疹感染外无严重感染及肿瘤发生。但本研究样本量少, 随访时间短, 仍需要大样本长期随访的前瞻性研究来进一步证实。

总之, 近年来随着生物制剂不断增多, 价格降低以及医保各项政策的惠民, 阿达木单抗为基层风湿患者带来新的希望, 特别是成为RRA 患者治疗的新选择。