7-氯喹哪啶加合物的制备和溶解性研究*

何 伟，许 颖，李瑞华，卢玟玟，刘 瑞，史洪伟

(宿州学院化学化工学院，安徽 宿州 234000)

7-氯喹哪啶(CAS No.4965-33-7)作为药物生产的中间产物[1]。例如，7-氯喹啶作为起始原料制备2-取代的喹啉二酸，它是白三烯受体拮抗剂MK-0679，可用作抗哮喘药物孟鲁司特及其钠盐[2-6]。因此，它引起了合成化学家的极大关注，不同的制备7-氯喹哪啶的方法已在国内外得到广泛研究[1,3-9]。传统的7-氯喹哪啶的制备方法是，以3-氯苯胺和巴豆醛为原料，通过Skraup-Doebner-Von Miller反应，环化得到主要为5-氯喹哪啶-和7-氯喹哪啶的异构体混合物[1,3-4]。它面临低产量和提纯问题[7]。但是，借助于L-酒石酸或对硝基邻苯二甲酸，7-氯喹哪啶与反应混合物，尤其是5-氯代异构体和副产物和残留物中的良好分离，可以得到合成反应的粗产物。用酒石酸或对硝基邻苯二甲酸可以分离出同分异构体混合物中含有的75%～90%的7-氯喹哪啶。到目前为止，其异构体分离需要大量易燃的四氢呋喃，甚至使用真空蒸馏。严苛的工艺条件和对设备的更高要求导致更高的成本。所以它不适合工业化[4-6,10]。因此，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分异构体的分离和纯化仍然是一个迫切的问题，制备7-氯喹哪啶加合物对于分离过程和产率提高具有非常重要的意义。实验研究首先利用物质的酸碱中和原理，制备相应的7-氯喹哪啶加合物，再用碱性水溶液处理，从而获得较高纯度7-氯喹哪啶；测定7-氯喹哪啶及其(L-酒石酸，对硝基邻苯二甲酸)加合物在碱性水溶和有机溶剂中的固液相平衡，为进一步获得更高纯度的7-氯喹哪啶奠定基础。

1 实 验

1.1 试剂与仪器

7-氯喹哪啶，浙江华海药业有限公司；L-酒石酸，对硝基邻苯二甲酸，丙酮，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，国药集团化学试剂有限公司。

D/max-2500型X射线衍射仪，日本rigaku；热重分析仪，梅特勒-托莱多；8400S红外光谱仪，日本岛津；核磁仪，美国布鲁克。

1.2 加合物的制备

实验中，在333 K下，以1:1的摩尔比将L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶的丙酮溶液中，制备7-氯喹哪啶L-酒石酸盐，然后冷却，产物沉淀，然后从丙酮中重结晶并干燥，得到7-氯喹哪啶L-酒石酸盐。利用相同的方法制备7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯。

1.3 样品测定

在该工作中使用的X射线衍射仪(XRD)，CuKα辐射(1.5405 Å)；在10°～50°的衍射角(2θ)范围内收集X射线衍射图像，步长为0.02°。

差示扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)曲线的测定。将大约5 mg样品放入铂坩埚中。加热速率为10 ℃·min-1。用流动的干燥氮气净化(20 mL/min)吹扫样品。

红外光谱(IR)分析。样品由2 mg溶质和200 mg纯干燥KBr制备，其在真空蒸馏下在约10巴的压力下制造颗粒。在室温下记录IR吸收光谱。频率在400～4000 cm-1之间变化。

在NMR光谱仪上，303 K下记录H-NMR光谱，使用DMSO-d6作为溶剂并使用TMS作为内标。

2 结果与讨论

2.1 熔融温度测定和TGA/DSC分析

图1 7-氯喹哪啶、L-酒石酸和7-氯喹哪啶L-酒石酸盐(a)和7-氯喹哪啶、对硝基邻苯二甲酸和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯(b)的TG/DSC分析

为了研究7-氯喹哪啶加合物的热性质，进行了热重分析和差示扫描量热法(TGA/DSC)。图1结果表明，7-氯喹哪啶的熔点为346.12 K，同时伴随着分解。在该工作中测定的7-氯喹哪啶的熔点低于文献中的值，L-酒石酸的熔点为442.72 K。但在文献中提出的范围内。在这项工作中测定的对硝基邻苯二甲酸的熔点为432.82 K，但在文献中提出的范围内；这些情况可能是由于仪器、样品和/或测量条件的差异。7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯出现分解并且出现重量减轻。吸热峰位于两种原料的吸热峰之间，表明加合物的形成。

2.2 核磁共振谱

通过1H NMR分析7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯。约2.50和3.30 ppm处的峰分别是DMSO-d6和HDO的峰。图2表明，成功制备了7-氯喹哪啶 L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯，并且7-氯喹哪啶和L-酒石酸以及7-氯喹哪啶的化学计量比和对硝基邻苯二甲酸均为1:1。从图2(A)可知，在2.66 ppm处的峰是-CH3上的H，在7.46 ppm，7.56 ppm，7.96 ppm，7.99 ppm和8.29 ppm处的其他峰是环上的H分别为7-氯喹哪啶。在4.31 ppm和5.08 ppm处的峰分别是L-酒石酸中的-CH-和-OH上的H在图2(B)中，在2.67 ppm处的峰值是7-氯喹哪啶中的-CH3上的H，其他峰值在7.47 ppm，7.58 ppm，7.97 ppm，7.99 ppm和8.31 ppm是7-氯喹哪啶分别在7.92 ppm，8.42 ppm和8.48 ppm处的峰分别是对硝基邻苯二甲酸中的环上的H此外，L-酒石酸和对硝基邻苯二甲酸中的-COOH处于基线状态。

图2 7-氯-喹哪啶L-酒石酸盐(A)和7-氯-喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯(B)的1H核磁共振谱

2.2 X射线衍射和红外光谱研究

固体分散体的XRD图谱(图3)显示了7-氯喹哪啶，7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯的典型特征。7-氯喹哪啶加合物的强衍射峰，7-氯喹哪啶的特征峰出现在13.11°，17.62°，19.37°，22.87°，24.47°，25.92°，26.81°，28.85°和29.72°，然而，7-氯喹哪啶L-酒石酸盐，新的峰值出现在10.77°，20.68°和21.56°，新的峰出现在7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯的11.21°，14.56°，20.68°和31.46°。关于红外光谱(图4)，红外吸收在曲线(图4b)中在3318 cm-1，1730 cm-1和1286 cm-1附近达到峰值，它没有出现在曲线(图4a)中，但它出现在曲线(图4c)。因此，成功制备了7-氯喹哪啶L-酒石酸盐。红外吸收在曲线(图4d)中在2868 cm-1，1714 cm-1，1356 cm-1和1215 cm-1附近达到峰值，它没有出现在曲线(图4a)中，但是它出现在曲线中(图4e)。因此，成功制备了7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯。结合XRD图谱和红外光谱中四种化合物的峰，各种7-氯喹哪啶加合物具有不同的分子结构，不同于7-氯喹哪啶。此外，为了在溶解度测定期间验证多晶型转化的存在或溶剂化形成7-氯喹哪啶及其加合物，收集了平衡固相并通过XRD分析。7-氯喹哪啶及其加合物和在溶剂中结晶的固体的模式如图3所示。可以看出，7-氯喹哪啶(或其加合物)的固相的所有XRD模式均衡。其溶液分别与原料具有相同的特征峰。在整个实验期间未观察到多晶型转变或溶剂化物形成。

图3 XRD曲线

图4 7-氯喹哪啶(a)，7-氯喹哪啶L-酒石酸盐(b)，酒石酸(c)，7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯(d)和对硝基邻苯二甲酸(e)的红外光谱

3 结 论

实验成功制备7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯；并对加合物的热稳定性、结构、溶解性等进行研究，在(T=283.15～323.15)K(p=283.15～323.15)K的选定纯溶剂中，获得了7-氯喹哪啶，7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯的平衡溶解度。结果表明7-氯喹哪啶加合物在实验使用的多种溶剂中都具有良好溶解特性，溶质在所选纯溶剂中的溶解度随温度的升高而增加。在给定温度下，7-氯喹哪啶在这些溶剂中从高到低的溶解度顺序为：丙酮>异丙醇>异丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。将为有效解决5-氯喹哪啶与7-氯喹哪啶同分异构体的分离问题，进一步分离和纯化7-氯喹哪啶，获得高纯度的产物具有较好的指导意义。