阿达木单抗治疗幼年特发性关节炎的疗效分析

张洲，王秀丽，赵成广，杜悦

（中国医科大学附属盛京医院小儿肾脏风湿免疫科，沈阳 110004）

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是16岁以下儿童以不明原因、持续6周以上关节肿胀或积液为特征的自身免疫性疾病。JIA病因尚不明确，可能与遗传、环境、免疫及感染等多种因素有关。JIA发病机制复杂且存在异质性，各亚型间致病的炎症通路不完全相同，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-18等细胞因子及其下游JAK-STAT通路、免疫活性细胞（T、B淋巴细胞）均参与其中［1-2］。

与传统改善病情的抗风湿药物广泛抗炎的作用不同，生物制剂通过特异性拮抗某种细胞因子或抑制某种免疫细胞活性，阻断炎症通路，从而达到治疗作用。目前临床常用的TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗、依那普利和阿达木单抗。其中，阿达木单抗是全人源化的抗TNF-α单克隆抗体，可特异性与TNF-α结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体相互作用，降低生物活性［2-3］。国外已有多项研究［4-8］证实阿达木单抗治疗JIA具有很好的疗效和耐受性。2009年美国食品及药品管理局批准阿达木单抗治疗4岁以上多关节型JIA［2］。随后欧洲通过了阿达木单抗与甲氨蝶呤联合用于2岁以上对传统抗风湿药物效果不佳的多关节型JIA的治疗［9］。我国也在2019年通过了阿达木单抗用于2岁以上多关节型JIA的治疗［2］。目前，国内关于阿达木单抗治疗JIA的临床效果及安全性的研究鲜有报道。2019年1月至2021年1月我院收治的7例JIA患儿采用阿达木单抗治疗，疗效显著，且未发生严重不良反应，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2019年1月至 2021年1月中国医科大学附属盛京医院小儿风湿免疫科收治的JIA患儿的临床资料。纳入标准：（1）JIA确诊（除外全身型）；（2）常规治疗无效；（3）既往应用抗风湿药物和其他生物制剂疗效不佳或存在预后不良因素或并发症（重要关节受累或出现骨破坏、伴有眼虹膜睫状体炎等）；（4）治疗方案均符合2019年美国儿科学会提出的应用生物制剂治疗建议［4］；（5）患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。排除标准：急性感染和存在活动性结核感染。本研究获得医院伦理委员会批准。

共纳入7例。男4例、女3例；附着点炎型3例，少关节型2例，多关节型2例；年龄 6～13岁；病程2个月～1.5年。6例患儿曾应用过依那西普或英夫利昔单抗治疗不缓解，其中4例重要关节受累，1例骨破坏，1例虹膜睫状体炎。

1.2 治疗

阿达木单抗（24 mg/m2）皮下注射，1次/2周。疗程24周以上。同时均给予口服非甾体类抗炎药、甲氨蝶呤和（或）来氟米特；患儿均进行相应的理疗和功能锻炼。

1.3 疗效及不良反应

以28处关节疾病活动度（disease activity score based on 28 joints，DAS28）［10］和幼年关节炎活动性系统评分（juvenile arthritis disease activity score，JADAS）［11］为标准评估疾病活动度，评估指标包括压痛关节数量、肿胀关节数量、医生与患者基于100 mm视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）以及急性期反应［红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］。DAS28评分标准：DAS28-CRP≥4.1，高度活动；2.7～＜4.1，中度活动；2.3～＜2.7，低度活动；＜2.3，缓解。DAS28-ESR≥5.1，高度活动；3.2～＜5.1，中度活动；2.6～＜3.2，低度活动；＜2.6，缓解。JADAS评分标准：多关节型＞8.5或少关节型＞4.2提示疾病处于高度活动状态，≤1.0提示疾病处于非活动状态。随访6个月，在治疗前、治疗24周后采用 JADAS评分评估，治疗中1次/月采用DAS28评分评估。记录不良反应（注射过敏反应，血常规、肝、肾功能，并发感染、肿瘤等）发生情况。

2 结果

患儿在应用阿达木单抗治疗后病情逐渐减轻。治疗4周后，2例（28.57%）症状达到临床缓解。治疗12周后，6例（85.71%）症状达到临床缓解。治疗24周后1例失访脱落，其余5例病情持续缓解，用药时间最长达16个月，未出现复燃情况。1例患儿在足量应用阿达木单抗12周症状持续不缓解，DAS28评分与JADAS评分均提示高度活动，遂停用阿达木单抗，改为托珠单抗治疗。2周后患儿关节压痛消失，CRP和ESR降至正常，8周后关节肿胀缓解，但12周后病情再次复燃。

不良反应发生情况的统计结果显示，7例均未见局部注射反应、过敏反应，随访时间内均未见活动性结核感染、肿瘤等严重不良反应。1例在治疗4个月后出现转氨酶轻度增高，给予口服保肝药物，1个月后复查肝功能恢复正常。其他患儿血常规、肝肾功能未发现异常。

3 讨论

近年来JIA治疗快速发展，治疗药物包括传统非甾体类抗炎药、以甲氨蝶呤为代表的抗风湿药物、免疫抑制剂等。研究［4］显示，部分JIA患儿传统治疗效果不佳、缓解后易复燃或不能耐受等。TNF-α是一种促炎性细胞因子，可由几种不同的免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞等）和非免疫细胞分泌。TNF-α与靶细胞表面的TNF受体结合后可激活多条信号转导通路，促进IL-1、IL-6等细胞因子的表达，激活细胞凋亡的信号转导通路，激活趋化因子及其受体等的表达，趋化炎症细胞的聚集浸润，产生炎症反应［12］。TNF-α在JIA的发病过程中具有重要作用，相关生物制剂的问世给JIA的治疗带来重大改变，使其有可能长期维持最小疾病活动度甚至完全缓解。

目前，临床上拮抗TNF-α的生物制剂有英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗3种。其中，阿达木单抗与含有鼠源成分的英夫利昔单抗相比，不存在种属间的免疫原性，较少引起过敏和自身免疫样综合征。另外，阿达木单抗是皮下注射，在家里就能够完成；而且相对于依那西普（2次/周），阿达木单抗（1次/2周）降低了用药频率，更适合儿童使用，减少了患儿对治疗的恐惧心理，获得更好的依从性。经济治疗负担也低于依那西普［13］。

本研究6例患儿既往应用依那西普或英夫利昔单抗疗效不佳，属于难治性JIA。应用阿达木单抗治疗结果显示，阿达木单抗可诱导活动性JIA快速缓解，治疗12周后患儿关节肿胀疼痛症状迅速消失，血清学急性期反应指标降至正常，达到临床缓解。可见阿达木单抗对于既往应用过依那西普或英夫利昔单抗治疗效果不佳的患儿有良好的效果。JIA发病机制复杂，阿达木单抗治疗也存在局限性。本研究1例少关节型JIA患儿在先后应用依那西普和阿达木单抗后，疾病活动均未得到很好控制，更换妥珠单抗治疗后，关节症状明显缓解。由此可见JIA发病机制的异质性是临床治疗中的棘手问题，但目前越来越多的用药选择为患者带来了希望。

国内外已有多项临床研究证实了阿达木单抗对于JIA治疗的有效性和安全性。在应用非甾体类抗炎药和抗风湿药物治疗基础上加用阿达木单抗，关节症状明显改善，相关炎症指标明显下降，多数患儿在用药最初的3个月内症状明显改善，并可长期维持疾病低或非活动状态，停药后最长维持症状缓解可达5年，且不良反应少［5-6，11，14］。一项对729例JIA患者回顾性研究［15］显示，236例患儿接受了阿达木单抗的治疗，依据美国风湿病学会儿科达标率30、50、70、100的缓解标准，阿达木单抗的缓解率为67%、59%、43%、27%。对比分析发现阿达木单抗、依那西普、托珠单抗治疗JIA的疗效相当，均未出现结核菌感染、机会致病菌感染或恶性肿瘤。而且阿达木单抗治疗JIA并发的慢性眼葡萄膜炎有很好的疗效［16］。BIESTER等［17］应用阿达木单抗治疗16例对激素、甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特、依那西普或英夫利昔均无效的慢性葡萄膜炎患儿均有很好的疗效。本研究中1例虹膜睫状体炎在应用常规药物和依那西普后治疗无效后改为阿达木单抗治疗，眼部症状和体征明显改善，与以往研究结果一致。阿达木单抗治疗JIA相关性葡萄膜炎疗效确切，但远期疗效还需要大样本、多中心的随机对照研究进一步证实。

国外多项大样本临床研究发现，由于阿达木单抗拮抗TNF，抑制免疫系统，且需要反复皮下注射，因此不良反应事件以感染和注射部位局部反应最常见，也易诱发肿瘤发生。LOVELL等［8］对171例应用阿达木单抗治疗JIA的患儿进行了长达6年以上的随访中发现，有12例严重感染，但无充血性心力衰竭相关不良事件、脱髓鞘疾病、狼疮样综合征、恶性肿瘤、肺结核或死亡病例。本研究所有患儿在用药后均未出现严重的不良反应，无肿瘤、结核及其他病源感染事件的发生，因此认为阿达木单抗具有很好的安全性，但机会性感染和发生肿瘤的可能性尚需长期随访。

综上所述，阿达木单抗治疗JIA疗效显著，对于依那西普和英夫利昔单抗治疗无效的JIA仍有较好的效果；可以缓解JIA患儿的骨质损伤和虹膜睫状体炎症状。另外，阿达木单抗不良反应轻微，使用方式简单，价格合理，增加了患儿的依从性，值得临床推广应用。本研究样本量较小，随访时间较短，关于阿达木单抗治疗JIA的远期疗效和安全性，减量停药后病情是否长期维持缓解等问题仍需进一步研究论证。