花青素调节JAK2/STAT3信号通路对自身免疫性心肌炎大鼠Th17/Treg平衡的影响

胡孝鹏 纪晓 陈喜 龚芳 刘娟

摘要 目的：探討花青素对自身免疫性心肌炎（AE）大鼠T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）平衡及Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3（JAK2/STAT3）信号通路的影响。方法：将60只SD大鼠分为对照（NC）组、模型（Model）组、花青素组（50 mg/kg花青素）、STAT3激活剂Colivelin组（1 mg/kg Colivelin）、花青素＋Colivelin组（50 mg/kg花青素＋1 mg/kg Colivelin），每组12只。采用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测血清炎性因子水平；苏木素-伊红（HE）染色检测心肌病理变化；末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色检测心肌细胞凋亡；实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测脾脏维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）、叉头蛋白p3（Foxp3）mRNA表达情况；蛋白质免疫印迹法（Western Blot）检测心肌JAK2/STAT3通路相关蛋白表达。结果：Model组心肌明显坏死和水肿，大量炎性细胞浸润；花青素组心肌无明显的坏死和细胞肿胀；Colivelin组心肌损伤加重；与花青素组相比，花青素＋Colivelin组大鼠炎性细胞浸润现象增加。与NC组相比，Model组白细胞介素（IL）-17、IL-23水平、RORγt mRNA水平、Th17细胞水平、Th17/Treg比例、心肌细胞凋亡率及磷酸化STAT3（p-STAT3）/STAT3、磷酸化JAK2（p-JAK2）/JAK2比例明显升高（P＜0.05），IL-10、IL-4水平、Treg细胞水平、Foxp3 mRNA水平明显下降（P＜0.05）；与Model组比较，花青素组IL-17、IL-23水平、RORγt mRNA水平、Th17细胞水平、Th17/Treg比例、心肌细胞凋亡率以及p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显下降（P＜0.05），IL-10、IL-4水平、Treg细胞水平、Foxp3 mRNA水平明显升高（P＜0.05）；Colivelin组对应指标呈相反趋势（P＜0.05）；与花青素组相比，花青素＋Colivelin组IL-17、IL-23水平、RORγt mRNA水平、Th17细胞水平、Th17/Treg比例、心肌细胞凋亡率及p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显升高（P＜0.05），IL-10、IL-4水平、Treg细胞水平、脾脏Foxp3 mRNA水平明显下降（P＜0.05）。结论：花青素可能通过抑制JAK2/STAT3通路，恢复Th17/Treg平衡，实现对AE大鼠心肌的保护作用。

关键词 自身免疫性心肌炎；花青素；Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3信号通路；T细胞17/调节性T细胞平衡；炎症反应；实验研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.012

Influence of Anthocyanins on Th17/Treg Balance in Autoimmune Myocarditis Rats by Regulating JAK2/STAT3 Signaling Pathway

HU Xiaopeng， JI Xiao， CHEN Xi， GONG Fang， LIU Juan

Huangshi Fifth Hospital， Huangshi 435000， Hubei， China

Corresponding Author LIU Juan， E-mail： liujuan1980@sina.com

Abstract Objective：To investigate the influences of anthocyanins on T helper-17 cells（Thl7）/regulatory T cell（Treg） balance and Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3（JAK2/STAT3） signaling pathway in autoimmune myocarditis（AE） rats.Methods：Sixty SD rats were randomly grouped into control（NC） group，Model group，anthocyanin group（50 mg/kg anthocyanin），STAT3 activator Colivelin group（1 mg/kg Colivelin），anthocyanin＋Colivelin group（50 mg/kg anthocyanin＋1 mg/kg Colivelin），with 12 rats in each group.Enzyme linked immunosorbent assay（ELISA） was used to detect the level of serum inflammatory factor.Hematoxylin-eosin（HE） staining was applied to detect myocardial pathological changes.Terminal-deoxynucleoitidyl Transferase Mediated Nick End Labeling（TUNEL） staining was applied to detect cardiomyocyte apoptosis.Real-time quantitative polymerasechain reaction（RT-qPCR） was applied to detect the expression of retinoid-related orphan receptorγt（RORγt） and fork-head box protein（Foxp3） mRNA in spleen.Western Blot was used to detect the expression of JAK2/STAT3 pathway related proteins in the myocardium.Results： In the Model group，myocardial necrosis and edema were obvious，and a large number of inflammatory cells were infiltrated;the myocardium in the anthocyanin group showed no evident necrosis or cell swelling;the myocardial injury was aggravated in the Colivelin group; inflammatory cell infiltration increased in the anthocyanin＋Colivelin group.Compared with NC group，the levels of interleukin（IL）-17，IL-23，RORyt mRNA，Th17 cells，ratio of Th17/Treg，cardiomyocyte apoptosis rate，and ratios of p-STAT3/STAT3 and p-JAK2/JAK2 in Model group were greatly increased（P＜0.05），the levels of IL-10，IL-4，Treg cells and FoxP3 mRNA were greatly decreased（P＜0.05）.Compared with the Model group，the levels of IL-17，IL-23，RORγt mRNA，Th17 cells，ratio of Th17/Treg，cardiomyocyte apoptosis rate，and ratios of p-STAT3/STAT3 and p-JAK2/JAK2 in anthocyanin group  decreased（P＜0.05），the levels of IL-10，IL-4，Treg cells and Foxp3 mRNA increased（P＜0.05）;the corresponding indicators in the Colivelin group showed the opposite trends（P＜0.05）.Compared with anthocyanin group，the levels of IL-17，IL-23，RORγt mRNA，Th17 cells，ratio of Th17/Treg，cardiomyocyte apoptosis rate，and ratios of p-STAT3/STAT3 and p-JAK2/JAK2 in anthocyanin＋Colivelin group increased（P＜0.05），the levels of IL-10，IL-4，Treg cells and Foxp3 mRNA decreased （P＜0.05）.Conclusion：Anthocyanins may restore the balance of Th17/Treg by inhibiting the JAK2/STAT3 pathway and achieve the protective effect on the myocardium of AE rats.

Keywords autoimmune myocarditis; anthocyanins; Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway;  T helper-17 cells/regulatory T cell balance; inflammatory response; experimental study

基金项目 湖北省科技厅项目（No.2016CFB344）

作者单位 1.黄石市第五医院（湖北黄石 435000）；2.湖北文理学院附属医院，襄阳市中心医院（湖北襄阳 441021）

通讯作者 刘娟，E-mail：liujuan1980@sina.com

引用信息 胡孝鹏，纪晓，陈喜，等.花青素调节JAK2/STAT3信号通路对自身免疫性心肌炎大鼠Th17/Treg平衡的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1234-1239.

心肌炎是一种炎症性心脏疾病，主要由病毒或细菌感染和自身免疫性疾病引起［1-2］。自身免疫性心肌炎（autoimmune myocarditis，AE）会导致心脏组织重塑、纤维化和功能丧失，发展为扩张型心肌病，危及生命［3］。因此，避免心肌炎发展为扩张型心肌病是临床急需解决的问题之一。研究发现，T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）平衡与AE的发病机制密切相关，调节Th17/Treg平衡可改善实验性AE［4］。花青素是类黄酮的重要亚科，具有抗菌、抗氧化、抗炎和抗突变的特性，常用于代谢紊乱、癌症、眼部疾病和心血管疾病等多种慢性疾病的预防和治疗［5］。研究发现，原花青素可改善病毒性心肌炎大鼠心肌损伤［6］，然而机制不明确。而关于花青素对AE大鼠Th17/Treg平衡的影响报道较少。因此，本研究主要探究花青素对AE大鼠Th17/Treg平衡的影响及其作用机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物

60只无特定病原体（SPF）级8周龄雄性SD大鼠，体质量280～300 g，购自广州锐格生物科技有限公司，生产许可证号：SCXK（粤）2021-0059。本研究已获得医院动物伦理委员会的批准。

1.2 主要试剂与仪器

花青素（货号：abs42015971）购自爱必信（上海）生物科技有限公司；信號转导和转录激活因子3（STAT3）激活剂Colivelin（货号：HY-P1061）购自美国MCE公司；白细胞介素（interleukin，IL）-10（货号：CSB-E07454r-1）、IL-17 酶联免疫吸附实验（ELISA）试剂盒（货号：CSB-E07451r-1）购自上海恒斐生物科技有限公司；IL-4（货号：FY-A014252）、IL-23 ELISA试剂盒（货号：FY-A014430）购自上海富雨生物科技有限公司；STAT3（货号：ab68153）、磷酸化STAT3（p-STAT3，货号：ab267373）、Janus激酶2（JAK2，货号：ab108596）、磷酸化JAK2（p-JAK2，货号：ab32101）、 甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）兔多克隆抗体（货号：ab9485）、IL-17-PE抗体（货号：ab108596）、CD4-APC（货号：ab252152）均购自英国Abcam公司；叉头蛋白p3（Foxp3）-FITC（货号：orb15626）购自英国Biorbyt公司。荧光显微镜购自日本Olympus公司；ELX800多功能酶标仪购自美国Biotek公司；实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）仪购自美国Bio-Rad公司。

1.3 AE大鼠模型构建及实验分组

参照相关文献［7］进行AE大鼠模型的构建。将猪心肌球蛋白加入磷酸缓冲盐溶液（PBS）稀释到2 mg/mL，然后将猪心肌球蛋白溶液与完全弗氏佐剂进行1∶1混合得到浑浊乳液。所有造模大鼠通过腹腔注射0.1 mL乳浊液。此外，将PBS与完全弗氏佐剂1∶1混合，在对照（NC）组大鼠腹部同一位置等剂量注射。所有大鼠共注射14 d。将造模成功的48只SD大鼠随机分为模型（Model）组、花青素组、STAT3激活剂Colivelin组、花青素＋Colivelin组，每组12只。花青素组按照50 mg/kg的剂量腹腔注射花青素［4］；Colivelin组腹腔注射1 mg/kg Colivelin［8］；花青素＋Colivelin组在花青素组基础上腹腔注射1 mg/kg Colivelin；NC组和Model组腹腔注射2 mL/kg生理盐水，每日2次，持续14 d。

1.4 标本采集

最后1次腹腔注射药物后，尾静脉采血、静置、分离得到血清，置于－20 ℃保存以备后续实验使用。麻醉大鼠后处死，分离脾脏组织和心肌组织，6只大鼠的心肌组织固定于4%多聚甲醛中，脾脏组织用于分离淋巴细胞；剩余6只大鼠的心肌组织和脾脏组织储存于－80 ℃中以备后续实验使用。

1.5 心肌组织形态观察

取心肌组织置于4%多聚甲醛溶液中，经常规脱水、浸蜡、包埋、切片、制片等过程，用苏木精和伊红染色后，在光学显微镜下观察心肌组织的形态。

1.6 心肌细胞凋亡情况

取1.5中心肌组织切片，按照末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）试剂盒操作过程，并用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染色细胞核。TUNEL阳性细胞核呈绿色荧光，即凋亡细胞。在荧光显微镜下观察，细胞凋亡率为TUNEL阳性细胞/DAPI染色细胞×100%。

1.7 血清炎性因子检测

取1.4中冷冻保存的血清，按照ELISA试剂盒说明书检测大鼠血清炎性因子IL-10、IL-4、IL-17以及IL-23β水平。

1.8 流式细胞术检测脾脏Th17/Treg细胞表达

分离脾脏组织的淋巴细胞，加入缓冲液细胞悬浮液，使每孔细胞浓度稀释到1×106个/mL，与CD4-APC、IL-17-PE避光孵育20 min，上机检测Th17细胞数量，另外与CD4-APC、Foxp3-FITC避光孵育20 min，检测Treg细胞数量。

1.9 RT-qPCR检测脾脏组织维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）、Foxp3mRNA表达情况

提取大鼠脾脏组织总RNA，根据反转录试剂盒将总RNA反转录为cDNA，采用RT-qPCR测定RORγt、Foxp3 mRNA表达量，反应条件为：预变性95 ℃/30 s，40个循环（95 ℃/5 s，60 ℃/30 s）；以GAPDH为内参基因，引物由NCBI在线软件设计。详见表1。

1.10 免疫印迹法（Western Blot）检测JAK2/STAT3通路相关蛋白表达

取大鼠心肌组织匀浆，用RIPA裂解缓冲液提取总蛋白，将蛋白质进行变性、定量、电泳、转膜，将膜室温封闭3 h后分别加入一抗JAK2（1∶1 000）、p-JAK2（1∶1 000）、STAT3（1∶2 000）、p-STAT3（1∶2 000）和GAPDH抗体（1∶1 000），4 ℃孵育过夜；加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的山羊抗兔二抗（1∶4 000），室温孵育3 h，加入增强型化学发光试剂（ECL）显影后。使用Image LabTM软件分析目标蛋白的灰度值。

1.11 统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件进行数据统计分析。符合正态分析的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 花青素对大鼠心肌组织的影响

NC组大鼠心肌组织结构正常，未见明显的坏死和水肿现象；与NC组相比，Model组大鼠心肌组织出现明显的坏死和水肿现象，大量炎性细胞浸润；与Model组比较，花青素组大鼠心肌组织形态结构与NC组相似，Colivelin组大鼠炎性细胞浸润现象增加；与花青素组相比，花青素＋Colivelin组心肌组织水肿和坏死现象加重。详见图1。

2.2 花青素對大鼠心肌细胞凋亡的影响

与NC组相比，Model组大鼠心肌细胞凋亡率明显升高（P＜0.05）；与Model组相比，花青素组大鼠心肌细胞凋亡率明显降低（P＜0.05），Colivelin组大鼠心肌细胞凋亡率明显升高（P＜0.05）；与花青素组相比，花青素＋Colivelin组大鼠心肌细胞凋亡率明显升高（P＜0.05）。详见图2、表2。

2.3 花青素对大鼠血清炎性因子的影响

与NC组相比，Model组大鼠IL-17和IL-23水平明显升高（P＜0.05），IL-10和IL-4水平明显降低（P＜0.05），与Model组相比，花青素组大鼠IL-17和IL-23水平明显降低（P＜0.05），IL-10和IL-4水平明显升高（P＜0.05）；Colivelin组大鼠IL-17和IL-23水平明显升高（P＜0.05），IL-10和IL-4水平明显降低（P＜0.05）。与花青素组相比，花青素＋Colivelin组大鼠IL-17和IL-23水平明显升高（P＜0.05），IL-10和IL-4水平明显降低（P＜0.05）。详见表3。

2.4 花青素对大鼠脾脏Th17/Treg细胞水平的影响

与NC组相比，Model组脾脏Th17细胞水平以及Th17/Treg比例明显升高（P＜0.05），Treg水平明显降低（P＜0.05）。与Model组相比，花青素组脾脏Th17水平以及Th17/Treg比例明显降低（P＜0.05），Treg水平明显升高（P＜0.05）；Colivelin组脾脏Th17水平以及Th17/Treg比例明显升高（P＜0.05），Treg水平明显降低（P＜0.05）。与花青素组相比，花青素＋Colivelin组脾脏Th17水平以及Th17/Treg比例明显升高（P＜0.05），Treg细胞水平明显降低（P＜0.05）。详见表4。

2.5 花青素对大鼠脾脏组织RORγt、Foxp3mRNA水平的影响

与NC组相比，Model组脾脏组织RORγt mRNA水平明显升高，Foxp3mRNA水平明显降低（P＜0.05）；与Model组相比，花青素组脾脏组织RORγt mRNA水平明显降低，Foxp3mRNA水平明显升高（P＜0.05），Colivelin组脾脏组织RORγtmRNA水平明显升高，Foxp3mRNA水平明显降低（P＜0.05）；与花青素组相比，花青素＋Colivelin组脾脏组织RORγt mRNA水平明显升高，Foxp3mRNA水平明显降低（P＜0.05）。详见表5。

2.6 花青素对大鼠心肌组织JAK2、STAT3蛋白表达水平的影响

与NC组相比，Model组心肌组织p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显升高（P＜0.05）；与Model组相比，花青素组心肌组织p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显降低（P＜0.05），Colivelin组心肌组织p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显升高（P＜0.05）；与花青素组相比，花青素＋Colivelin组心肌组织p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显升高（P＜0.05）。详见图3、表6。

3 讨 论

AE是一种炎症性疾病，其可发展为心力衰竭、心源性休克、心律失常和猝死。AE病人在患病的过程中，释放大量的炎性因子，从而造成心肌组织发生炎症损伤，促使心肌纤维化，最终损害心脏功能［9-11］。本研究通过构建AE大鼠模型，结果发现，与NC组相比，Model组大鼠心肌出现明显的坏死和水肿现象，大量炎性细胞浸润，心肌细胞凋亡率明显升高，提示AE大鼠模型构建成功。花青素已被广泛应用于抗氧化、抗菌、抗炎、抗糖尿病、血管生成和心脏保护等方面［12］。研究发现，花青素可以通过改善小鼠炎症改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗［13］，还可以通过改善心肌组织炎症改善脓毒症大鼠心功能［14］。本研究结果显示，与Model组比较，花青素组大鼠心肌无明显坏死和细胞肿胀，且心肌细胞凋亡率明显下降，提示花青素可能对AE大鼠心肌起到一定的保护作用。

炎症是决定心肌炎发展成扩张型心肌病的主要有害因素，减轻炎症可对心肌炎发挥保护作用［15-16］。Th17细胞受RORγt调控产生IL-17、IL-22和IL-23，募集中性粒细胞，并促进感染部位的炎症；而Treg细胞受Foxp3调控产生IL-10和IL-4，抑制多种免疫细胞的活性，从而抑制免疫反应［17-18］。RORγt与Foxp3的水平可反映Th17细胞和Treg细胞活化情况［18］。本研究发现，与NC组相比，Model组大鼠体内Th17/Treg平衡被打破，花青素干预则可明显降低大鼠血清IL-17、IL-23水平及脾脏RORγt mRNA水平，升高血清IL-10、IL-4水平及脾脏Foxp3 mRNA水平，提示花青素可能通过调节Th17/Treg平衡减弱AE大鼠心肌炎症反应。

JAK2是蛋白酪氨酸激酶家族的成员，在炎症反应以及细胞增殖和分化过程中起着重要作用［19］。JAK2可以通过调节STAT3磷酸化影响机体炎症水平［20］。研究表明，抑制JAK/STAT通路能够调控Th17/Treg平衡，改善神经元炎性损伤和凋亡［18］。本研究发现，与NC组相比，Model组大鼠心肌p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显升高，推测JAK2/STAT3通路可能参与了AE大鼠Th17/Treg平衡的破坏。与Model组比较，花青素组大鼠心肌p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显降低，推测花青素可能通过抑制JAK2/STAT3通路恢复AE大鼠的Th17/Treg平衡。本研究采用STAT3激活剂Colivelin干预发现，与花青素组相比，花青素＋Colivelin组心肌炎性细胞浸润现象增加，IL-17、IL-23、RORγt mRNA水平、心肌细胞凋亡率及p-STAT3/STAT3、p-JAK2/JAK2比例明显升高，IL-10、IL-4、Foxp3 mRNA水平明显降低，表明Colivelin可减弱花青素对AE大鼠Th17/Treg平衡和心肌损伤的改善作用。

综上所述，花青素可能通过抑制JAK2/STAT3通路，恢复AE大鼠的Th17/Treg平衡，改善AE大鼠心肌损伤。然而，花青素的作用靶点可能涉及其他通路，有待后续进一步探究。

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（收稿日期：2022-08-02）

（本文编辑王丽）