前循环大血管闭塞性急性缺血性脑卒中直接取栓与桥接取栓治疗的疗效评价

耿昱 王培文 王慧远 陈心怡 徐婕

大血管闭塞（large vesssel occlusion，LVO）所致的急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）不仅致残、致死率高且容易复发，经济和社会负担沉重[1]。静脉溶栓固然是有效的药物治疗方法，但是对此类患者的血管再通率低，临床疗效不佳。2015 年，多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究结果证实，在静脉溶栓的基础上采取动脉取栓治疗，即桥接治疗（bridging therapy，BT）不仅能够大幅提高LVO 患者的血管再通率，且能显著改善临床预后[2-6]，得到国内外指南的高度推荐[7]。2016 年，多项血管内治疗卒中实验高效再灌注评价（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）荟萃分析的亚组结果显示，对发病仍在时间窗内的前循环LVO 性AIS（AIS-LVO）患者，直接机械取栓（direct mechanical thrombectomy, DMT）可能具有与BT 类似的临床疗效[8]。由于DMT 在取栓治疗前不需要使用静脉溶栓药物，使其在优化卒中急救流程、降低医疗费用以及减少溶栓药物本身所带来的出血风险等方面存在优势，但这些优势能否最终为取栓患者带来更好的临床结局仍在观察研究中。本文现围绕前循环AIS-LVO 患者行DMT 和BT 的临床疗效和安全性作一述评。

1 前循环AIS-LVO 患者DMT 和BT 的临床疗效比较

近几年，针对前循环AIS-LVO 患者先后完成了6项大型RCT 研究，这些研究基本采用了非劣效性设计分析，充分比较了前循环AIS-LVO 患者DMT 与BT 两种治疗方法之间的临床疗效和安全性，其中两项来自中国的研究结果显示DMT 相较于BT，主要临床结局达到了非劣效。

中国三级医院直接动脉取栓恢复AIS-LVO 患者血流实验（direct intra-arterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）是首个RCT 非劣效研究，共纳入656 例颈内动脉、大脑中动脉的M1 或M2 段近端闭塞患者，其中DMT 组327 例，BT 组329 例。主要纳入标准包括发病前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分≤2 分、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分≥2 分、Alberta卒中项目早期CT 评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）没有明确下限以及患者在症状出现后4.5 h 内可行静脉溶栓治疗等。主要临床结局是观察两组患者术后90 d 的mRS 评分，并对其进行非劣效性比较，非劣效界值预设为共同优势比（common odds ratio，cOR）的95%CI下限≥0.80，结果显示两组患者随访90 d 的mRS 评分中位数均为3 分，调整后的cOR为1.07（95%CI：0.81～1.40，P=0.04），可见DMT不劣于BT；90 d 死亡率分别为17.7%比18.8%，两组比较差异无统计学意义。组间差异主要出现在次要影像终点，即脑血管造影显示DMT 组术前成功再灌注和术后有效再通的比例均低于BT 组，分别为2.4%比7.0%和79.4%比84.5%。由于95%CI的下限刚好高于预设的非劣效边际值，因此未行优效性检验[9]。

AIS 直接血管内治疗与BT 比较（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）选择发病时间＜4.5 h 的颈内动脉或大脑中动脉M1 闭塞的卒中患者，计划入组970 例，当实际入组完成234 例时，因获得阳性结果而提前终止，其中DMT 组116 例，BT 组118 例。主要纳入标准包括发病前mRS 评分≤1 分、基线NIHSS 评分和ASPECTS 评分没有明确下限、发病后4 h 15 min 内随机化分组等；主要临床结局为90 d 功能独立（mRS评分≤2 分）的患者比例；非劣效性界值下限定义为-10%。结果显示DMT组90 d功能独立的患者比例较BT 组高7.7%（54.3%比46.6%，单侧97.5%CI≥-5.1%，P=0.003），达到了非劣效设计要求；症状性颅内出血和90 d 死亡率组间比较差异无统计学意义[10]。因此，上述两项研究结果均支持对时间窗内的前循环AISLVO 患者行DMT 治疗。

但是，随后陆续发表的另外4 项大型RCT 研究结果均未能证实DMT 和BT 相比的临床疗效能够达到非劣效。

Suzuki 等[11]开展的颈内动脉或大脑中动脉M1 闭塞所致AIS 伴或不伴静脉溶栓的血管内治疗随机研究（randomized study of endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with ICA and M1 occlusion，SKIP）招募了日本23家卒中中心的204 例颈内动脉或大脑中动脉M1 闭塞性卒中患者，其中DMT 组101 例，BT 组103 例。主要临床结局为90 d 功能独立的患者比例，所预设的OR值非劣效界值为95%CI下限≥0.74。结果显示DMT 组和BT 组90 d 功能独立的患者比例分别为59.4%和57.3%（OR=1.09，单侧97.5%CI≥0.63，P=0.180），未能达到非劣效。与国内两项研究不同的是，该研究采用了较低剂量（0.6 mg/kg）的重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗，并且主要纳入标准要求NIHSS 评分≥6 分、CT-ASPECTS≥6 分或磁共振弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）-ASPECTS≥5 分。

颅内动脉近端闭塞所致卒中静脉溶栓后桥接血管内治疗与直接血管内治疗（intravenous treatment followed by endovascular treatment versus direct endovascular treatment for acute ischemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion，MR CLEAN-NO IV）共纳入法国、比利时和荷兰等国20 家欧洲卒中中心的539 例前循环AIS-LVO 患者，其中DMT 组273 例，BT 组266 例，主要临床结局为90 d 的mRS 评分，并先后对其进行了优效性和非劣效性分析，且将非劣效值预设为cOR的95%CI下限≥0.8。结果显示DMT 组与BT 组的90 d mRS 评分的中位数分别为3 分和2 分，差异无统计学意义[调整后的共同优势比（adjusted common odds ratio，acOR）=0.84，95%CI：0.62～1.15，P=0.28]，该结果既不能得出DMT 相比BT 的优效性，也未能证实其能够达到非劣效性[12]。

来自瑞典的AIS BT 与直接机械取栓比较（bridging thrombolysis versus direct mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke，SWIFT-DIRECT）纳入了欧美44 个中心的423 例LVO 患者，主要纳入标准为患者基线NIHSS 评分≥5 分且＜30 分，影像要求CT 或MRI ASPECTS≥4 分等，主要临床结局为90 d 功能独立的患者比例，并进行非劣效性分析。结果显示DMT 组和BT 组90 d 功能独立的患者比例分别为57%和65%（校正风险差异为-7.3%，95%CI：-16.6～2.1），没有达到-12%的非劣效性界值（单侧95%CI下限为-15.1%），未能证实DMT 不劣于BT[13]。

新近发表的卒中发作后4.5 h 内直接血管内取栓与标准溶栓桥接血管内治疗（direct endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval within 4.5 hours of stroke onset，DIRECT-SAFE）由澳大利亚、新西兰、中国和越南等国25家中心纳入了295 例患者，其中DMT 组148 例，BT 组147 例。主要纳入标准包括发病前mRS 评分≤3 分、颈内动脉闭塞、大脑中动脉的M1 或M2 闭塞、基底动脉闭塞等，一级有效终点为90 d 患者功能独立或者恢复至基线水平。意向性分析（intention-to-treat，ITT）结果显示DMT 组相较于BT 组，90 d 功能独立的患者比例分别为55%和61%，风险差异为-0.051（95%CI：-0.160～0.059），未能达到-0.1 的非劣效值。符合方案分析（per-protocol，PP）结果显示两组之间90 d 功能独立或者恢复至基线水平的患者比例分别为54%和62%，风险差异为-0.062（95%CI：-0.173～0.049），同样未能达到非劣效。但亚组分析结果显示，在亚洲地区人群中，DMT 组和BT 组90 d 功能独立的患者比例分别为34%和57%[调整后的优势比（adjusted odds ratio，aOR）=0.42，95%CI：0.21～0.86，P=0.017]，提示亚洲地区人群BT 的临床疗效优于DMT[14]。

由于上述6 项RCT 在研究设计、入组样本数量以及基线资料等方面存在一定差异，可能导致研究结果的不一致，因此有必要对6 项RCT 的研究结果作进一步分析。

2 前循环AIS-LVO 患者DMT 和BT 临床疗效的荟萃分析

2022 年，欧洲卒中组织和欧洲微创神经系统治疗学会发表了对前循环AIS-LVO 患者机械取栓前静脉溶栓适应证的建议[15]。基于DIRECT-MT、DEVT、SKIP等研究中存在的偏倚风险[包括DEVT 实验提前终止、入院到静脉溶栓时间较长；SKIP 实验在静脉溶栓中使用了较低剂量（0.6 mg/kg）而非标准剂量（0.9 mg/kg）的rt-PA，且BT 组中约20%的患者未严格遵守静脉溶栓完成后再进行动脉穿刺的实验设计流程；DIRECT-MT实验被认为非劣效界值设定较宽泛、入院到治疗时间较长、被随机分配至BT 组的患者中有31 例未接受MT而另外30 例未接受或接受了非标准剂量的rt-PA 等，推测其总体偏倚风险可能更高]，对上述6 项RCT 研究进行荟萃分析前，该委员会成员经过充分讨论，首先确定出更为严格的非劣效值的范围，将非劣效边际最小值和最大值分别设定为1%和5%，并通过投票将非劣效值定为1.3%。主要结果显示，与BT 患者相比，DMT 患者90 d 功能独立的未调整OR=0.93（95%CI：0.79～1.10，P=0.38），相应的风险差异为1.9%（95%CI：-5.9%～2.1%），95%CI下限不仅未达到1.3%的非劣效值，甚至未能达到5%的非劣效边际最大值。

2023 年，改善急性缺血性脑卒中的再灌注策略（improving reperfusion strategies in acute ischemic stroke，IRIS）对上述已发表的6 项RCT 研究再次进行了基于个体研究者的荟萃分析[16]。参照ESO-ESMINT 关于AIS 患者机械取栓前静脉溶栓适应证的建议和本领域专家调查回访数据[15，17]，将非劣效边界值设定为DMT和BT 患者90 d 内达到功能独立比例的绝对差异不高于5%，其所对应的mRS 评分等级漂移分析非劣效值为acOR的95%CI（双侧）下限＞0.82。在排除少量基底动脉闭塞性取栓患者之后，将前循环AIS-LVO 取栓患者按照实际接受的治疗方案重新分配至DMT 组（1 153 例）或BT 组（1 160 例）。分析主要疗效终点后发现，DMT 组和BT 组随访90 d mRS 评分的中位数分别为3 分和2 分（acOR=0.89，95%CI：0.76～1.04，P=0.140），未能证实DMT 不劣于BT；分析次要疗效终点后发现，BT 相较于DMT 无论是取栓前的血管再通率（4.0%比1.7%，P=0.033）还是取栓后的良好再灌注比例（88.4%比84.3%，P=0.042）均存在优势，BT 相较于DMT 虽然有更高的颅内出血风险（36.0%比31.5%，P=0.043），但症状性颅内出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）发生率和90 d 死亡风险比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对此，该研究进一步分析了静脉溶栓在血管内治疗中所起的作用，发现在mRS 评分0～1 分的两组患者中，静脉溶栓仅带来不到1%的额外获益，即便在mRS 评分0～2 分的两组患者中，静脉溶栓带来的额外获益也仅为1.7%，明显低于时间窗内静脉溶栓相较于安慰剂的疗效[18]。考虑到血管内治疗每延迟1 h 可减少约6%的患者90 d 功能独立比例[19]，静脉溶栓如果使血管内治疗的时间延迟达到15 min 及以上，则可抵消其所带来的获益。因此，BT相较于DMT 在功能结局改善方面难以显示出差别优势，临床实践中应注重血管内治疗的个体化决策并兼顾成本效益。

3 真实世界研究

针对多数RCT 研究及其荟萃分析结果未能明确前循环AIS-LVO 患者DMT 在临床疗效上不劣于BT，有学者开始关注真实世界的AIS-LVO 患者取栓治疗研究。

2021 年，有研究基于中国卒中大数据观测平台（bigdata observatory platform for stroke of China，BOSC）登记数据库中筛选出的7 674 例符合标准的患者，比较了BT 和DMT 两种治疗策略的疗效及安全性，其中2 069 例接受了BT，5 605 例接受了DMT。结果显示，BT 组快速神经功能改善率显著高于DMT 组（22.0%比18.0%，P＜0.001），虽然BT 组的sICH 发生率更高，但两种治疗方式的院内死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[20]。

Ahmed 等[21]对卒中治疗的安全实施-国际卒中取栓登记（safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombectomy register, SITS-ISTR）数据中的6 350 例患者进行倾向性匹配分析，其中62.1%接受了BT。在术后90 d 的随访中，BT 组90 d 功能独立的患者比例显著高于DMT组（46.4%比40.3%，P＜0.001），且死亡率更低（20.3%比23.3%，P=0.035）。

美国真实世界研究基于“跟着指南走-卒中”（get with the guidelines stroke，GWTG-Stroke）注册数据，分析了2019 年2 月至2020 年6 月的15 832 例LVO 取栓患者数据，其中10 548 例接受了BT。结果显示，BT 相较于DMT 具有更好的功能预后（mRS 评分：0～2 分，28.5%比20.7%，P＜0.001）和更低的死亡率（11.1%比13.9%，P＜0.001），但sICH 发生率更高[22]。由此可见，在真实世界研究中BT 相较于DMT 可能有更好的临床结局。

4 静脉溶栓药物对BT 患者临床结局的可能影响

静脉溶栓药物所带来的出血风险增加一直被认为是脑卒中患者再灌注治疗的主要不良事件之一。SKIP 研究显示，BT 相较于DMT 的颅内出血发生率更高（51%比34%，P=0.02）[23]。来自大规模观察数据显示，静脉溶栓可使取栓患者的颅外出血风险额外增加1%～3%[24]。此外，静脉溶栓还会延长取栓患者从到院至动脉穿刺时间，并增加医疗费用。Wang 等[25]采用倾向匹配法对中国276 例接受DMT 或BT 的患者进行了前瞻性评估，结果显示，BT 相较于DMT 的到院至动脉穿刺时间延长了41min[中位时间147 min（IQR：114～200 min）比106 min（IQR：61～135 min），P=0.010]。

尽管存在上述不足，静脉溶栓药物仍具有优势。首先，静脉溶栓可使部分LVO 患者的闭塞血管快速再通，如卒中患者单独静脉溶栓对比静脉溶栓联合支架取栓的随机对照试验（stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke，SWIFTPRIME）、机械血栓切除术前使用或不使用静脉溶栓药物的随机对照试验（contact aspiration versus stent retriever for successful revascularization，ASTER）等研究结果显示BT 患者首次造影时的闭塞血管再通率为7%～11%[3，6，26]。

其次，在溶栓药物作用下，纤维蛋白降解有助于降低血栓与管壁的黏附性，利于血栓取出，从而减少取栓次数。Gariel 等[27]对ASTER 进行了事后分析，该研究共纳入381 例患者，其中BT 组250 例，DMT 组131例。结果显示BT 组取栓次数≥2 次的患者比例显著低于DMT 组（37.8%比45.3%，P=0.020）。

再次，静脉溶栓可通过减少下游微血栓形成、降低术中血栓逃逸以及血管远端栓塞事件（distal embolization，DE）的发生风险，有助于改善脑组织的缺血再灌注。有学者对496 例前循环AIS-LVO 患者进行了BT 与DMT 的RCT 研究，其中251 例患者在取栓过程中发现闭塞动脉再通后出现DE，而BT 与更低的术中DE发生率相关（47.0%比56.0%，aOR=0.55，95%CI：0.31～0.97，P=0.040）[28]。一项来自观察性的队列研究显示，145 例前循环AIS-LVO 取栓患者中，接受BT 的患者脑梗死有效再灌注比例更高（84.3%比65.3%，P=0.009）[29]。对于存在串联病变远端动脉闭塞的患者，静脉溶栓同样被认为是LVO 患者的有效治疗方法。多中心队列研究显示，512 例具有串联病变的取栓患者中，218 例接受BT，294 例接受DMT，结果可见BT 组90 d mRS 评分0～2 分的比例更高（aOR=1.72，95%CI：1.01～2.91，P=0.040）[30]。

总之，静脉溶栓药物的影响是多方面的，对于接受血管内治疗的患者，如果能够有效管控时间延误，AIS-LVO 患者在取栓前行静脉溶栓治疗仍有助于实现净获益。

5 结论

基于多项RCT 和真实世界研究均未充分证实DMT 非劣效于BT，目前国内外指南仍一致推荐BT 作为发病4.5 h 内前循环AIS-LVO 患者的首选治疗方法[15，31-32]。临床医生在制定治疗方案时，可以根据上述研究结果，结合患者的基线特征、病情严重程度以及医疗资源的可获得性，综合考虑BT 和DMT 的利与弊，选择个体化的治疗策略。

（本文由浙江省医学会推荐）