2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

王静 胡天晓

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗及遗传易感性相关的慢性肝脏疾病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变化、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化。NAFLD 被认为是代谢综合征累及肝脏的表现，不仅导致肝脏损害，还与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、动脉粥样硬化性心血管疾病、结直肠肿瘤等疾病的高发密切相关。T2DM和NAFLD 存在共同的病理生理机制，即胰岛素抵抗，两种疾病的发生和进展关联密切，T2DM 是NAFLD 发病的独立危险因素，NAFLD 增加糖尿病前期进展为糖尿病的风险以及T2DM 患者血管并发症的风险[1-2]。目前我国尚无批准治疗NAFLD 的药物。

二甲双胍、吡格列酮等传统降糖药物对减轻胰岛素抵抗、改善肝脏组织学改变有良好作用。近些年随着T2DM 治疗药物的发展，钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（Glucagon like peptide-1 agonist，GLP-1RA）等新型降糖药物在临床应用中表现出体重获益、心血管获益及肾脏获益等均受到广泛关注，也有临床研究证据和基础研究证据表明SGLT2i、GLP-1RA 对NAFLD 具有改善作用。本文对T2DM 合并NAFLD 的药物治疗进展作一述评。

1 T2DM 与NAFLD 的流行病学特征

NAFLD 现已成为我国第一大慢性肝脏疾病，同时也是健康体检肝脏生化指标异常的第一位原因。一项来自上海、北京等地区的流行病学调查报告显示，普通人群经多普勒超声诊断的NAFLD 患病率超过30%[3]。T2DM 与NAFLD 关系密切，一项Meta 分析的数据显示，全球多个地区T2DM 患者NAFLD 的患病率约为55.5%[2]；另一项国内的调查研究结果显示，我国T2DM 患者的NAFLD 患病率约为28%～70%[4]。

T2DM 与NAFLD 的发生、发展均涉及胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、超重或肥胖，两者之间的密切关系具有如下表现：（1）合并NAFLD 使糖尿病前期进展为糖尿病的风险增加2～3 倍；（2）合并NAFLD 使糖尿病患者大血管并发症、微血管并发症的发生风险均显著增加[5]；（3）T2DM 增加NAFLD 的发病风险，T2DM 患者NAFLD 的患病率约为55%（95%CI：47.3%～63.7%），远高于全球普通成年人NAFLD 的患病率6.3%～45.0%[2]。

2 传统口服降糖药物治疗T2DM 合并NAFLD 的研究证据

2.1 二甲双胍治疗T2DM 合并NAFLD 的研究证据二甲双胍是T2DM 的一线治疗药物。根据《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》，二甲双胍治疗NASH 的组织学改变呈中性结果，即二甲双胍对NASH 无治疗作用，但因其可改善胰岛素抵抗、降低血糖及辅助减肥，建议用于T2DM 合并NAFLD 的治疗[6-7]。根据《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019 年修订版）》，合并T2DM/空腹血糖受损/糖耐量异常的NAFLD 患者，建议使用胰岛素增敏剂二甲双胍防治糖尿病[8]。

二甲双胍治疗T2DM 合并NAFLD 的临床研究类型主要为比较二甲双胍与其他降糖药物治疗效果的对照研究。相关研究中T2DM 合并NAFLD 患者接受剂量为1 000～2 000 mg/d 的二甲双胍治疗，持续12～48 周，而后进行治疗前后一般资料的比较，以此评价二甲双胍单药治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效。Fan 与Tian 等[9-10]的两项研究中，T2DM 合并NAFLD 患者分别接受1 000～2 000、1 000～1 500 mg/d 二甲双胍治疗12周后转氨酶水平显著降低；Feng、Zhang、Yabiku 等[11-13]的3 项研究中，T2DM 合并NAFLD 患者分别接受2 000、1 500、1 000 mg/d 二甲双胍治疗24 周后，转氨酶水平、肝脏脂肪含量均下降。以上自身对照的临床研究结果为二甲双胍单药治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效提供了一定证据，但其局限性在于缺少设置安慰剂的随机对照研究。由内分泌科医生牵头开展二甲双胍治疗T2DM 合并NAFLD 的随机对照研究有助于获得更高质量的二甲双胍在T2DM合并NAFLD中获益的临床证据。

2.2 吡格列酮治疗T2DM 合并NAFLD 的研究证据吡格列酮为噻唑烷二酮药物，通过激活过氧化物酶增殖物活化受体-γ 发挥胰岛素增敏作用。《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》中指出，虽然吡格列酮可改善NASH 患者的生化指标和肝脏组织学病变，但其在中国患者中长期应用的疗效及安全性均有待明确，目前建议仅将吡格列酮用于T2DM 合并NASH患者的治疗[7]。根据《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019 年修订版）》，合并T2DM/空腹血糖受损/糖耐量异常的NAFLD 患者，建议使用胰岛素增敏剂吡格列酮防治糖尿病[8]。

吡格列酮治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效已在一些前瞻性随机对照研究中得到证实。Cusi 等[14]的研究对101 例合并糖尿病前期或T2DM 的NASH 患者进行前瞻性随机对照分析，与安慰剂组比较，吡格列酮45 mg/d 治疗18 个月后患者肝脏活检的组织学评分、MRI 测量的肝脏TG 含量显著降低，脂肪组织、肝脏组织、肌肉组织的胰岛素灵敏度显著增加。Fu 等[15]对来自8 个中心的120 例新诊断的T2DM 合并NAFLD患者进行随机对照研究，以二甲双胍单药治疗作为对照，联合使用吡格列酮及二甲双胍治疗显著降低肝脏脂肪含量及肝酶水平。另有一项Le 等[16]开展的调查研究也佐证了吡格列酮在T2DM 合并NAFLD 中的防治价值，该研究对2003－2016 年间5 690 例T2DM 患者发生NAFLD 的情况和使用吡格列酮治疗的情况进行调查研究，研究结果显示NAFLD 的年龄标化患病率从5.6%上升至6.8%，而吡格列酮的使用率从2005－2006 年的高峰20.0%降至2013－2014 年的4.1%，提示伴随吡格列酮使用的减少、T2DM 患者的NAFLD 患病率增加。以上结果提供了吡格列酮单独治疗以及两种胰岛素增敏剂二甲双胍和吡格列酮联合治疗在T2DM 合并NAFLD 中获益的临床证据，进而提示加强胰岛素增敏治疗可能是T2DM 合并NAFLD防治的重要思路，但是否推荐二甲双胍联合吡格列酮用于T2DM 合并NAFLD 的一线治疗仍需要更多高质量的临床研究证据。

3 SGLT2i 治疗T2DM 合并NAFLD 的研究证据

3.1 SGLT2i 治疗T2DM 合并NAFLD 的临床研究SGLT2i 通过抑制近端小管钠-葡萄糖共转运蛋白2 介导的葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄从而降低血糖，其控制血糖、减轻体重、改善代谢、纠正胰岛素抵抗以及心血管获益、肾脏获益等临床应用价值已受到一致认可。新近的临床研究证据表明，SGLT2i 对T2DM 合并NAFLD 治疗有效，具体表现在降低肝酶水平以及肝脏脂肪含量、改善肝脏纤维化等多个方面。目前国内常见的SGLT2i 包括恩格列净、卡格列净、达格列净，现将不同SGLT2i 用于T2DM 合并NAFLD 治疗的部分临床研究证总结如下。

Kuchay 等[17]对恩格列净治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效展开前瞻性随机对照研究，以肝脏磁共振测量质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）作为主要终点，以多项肝酶水平的变化作为次要终点，采用10 mg/d 恩格列净治疗20 周后MRI 测量PDFF 从16.2%下降至11.3%（P＜0.001）。恩格列净组治疗后的PDFF 水平由16.2%降至15.5%，但差异无统计学意义（P=0.057）。ALT 水平显著低于对照组（P=0.005），而AST 和γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平与对照组比较差异均无统计学意义（P=0.212、0.057）。

Borisov 等[18]对卡格列净的两项随机安慰剂对照双盲研究CANVAS 和CANVAS-R 进行二次分析，接受卡格列净100 mg/d 治疗12 周后酌情加量至300 mg/d，随访1 年并以ALT 水平下降≥30%或ALT 水平正常（≤30 U/L）作为复合终点事件，卡格列净组复合终点事件发生率（2 037/5 787，35.2%）显著高于安慰剂组（1 146/4 344，26.4%），同时该研究对肝纤维化评估指标的分析证实卡格列净组NAFLD 纤维化评分、AST 与血小板比值评分的下降较安慰剂组更为显著。Gautam 等[19]对31 例接受卡格列净治疗的肝功能异常的T2DM 合并NAFLD 患者进行观察，100 mg/d 卡格列净治疗6 个月后患者的多项肝酶水平以及TBil 水平均显著下降。

Eriksson 等[20]的随机安慰剂对照双盲研究对达格列净治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效进行观察，以PDFF作为主要终点事件，将达格列净组的21 例患者与安慰剂组的21 例患者比较，达格列净组治疗12 周后PDFF下降13%，且达格列净治疗使肝脏脂肪体积及多项肝酶水平显著下降。

3.2 SGLT2i 治疗T2DM 合并NAFLD 的生物学机制二次打击学说是目前受到广泛认可的NAFLD 发病机制，第1 次打击系指胰岛素抵抗使脂代谢紊乱、肝脏内脂质沉积，第2 次打击系指脂质沉积造成的脂质过氧化、炎症反应、内质网应激等。SGLT2i 心血管获益及肾脏获益的相关研究提示多种SGLT2i 通过抗炎、抗氧化活性发挥血管内皮细胞、肾小管上皮细胞细胞保护作用。新近T2DM 合并NAFLD 相关的动物实验也开始关注SGLT2i 通过抗炎、抗氧化改善肝脏代谢的生物学机制，部分动物实验的研究结果总结如下。

Lv 等[21]的动物实验通过肝脏转录组分析的手段对恩格列净改善T2DM 大鼠肝脏代谢的潜在机制进行探索，T2DM 大鼠接受10 mg·kg-1·d-1恩格列净干预4 周后肝脏中促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8 的表达下降，多种能够参与调控金属离子结合途径和RNA 聚合酶Ⅱ启动子途径转录的基因发生改变；Aragn-Herrera 等[22]的动物实验以Zucker 肥胖大鼠作为实验对象，给予30 mg·kg-1·d-1恩格列净干预6 周后观察发现肝脏中脂代谢显著改善，促炎因子IL-6、趋化素的表达降低。Hazem 等[23]建立T2DM 大鼠模型后给予0.75、1.5、3.0 mg·kg-1·d-1达格列净干预6 周，肝脏中相应分子指标的检测结果显示：达格列净使促炎因子IL-1β、促炎转录因子NF-κB 的表达以及脂质过氧化产物丙二醛的含量下降，同时纤维化标志物转换生长因子-β、α-平滑肌肌动蛋白的表达也下降。上述国内外研究者的动物实验结果提示SGLT-2i 在T2DM 合并NAFLD 过程中发挥改善脂代谢、减轻纤维化等肝脏保护作用，并且这一作用一方面与其抗炎、抗氧化、抗内质网应激活性有关，另一方面也涉及代谢相关基因、特别是参与调控金属离子结合途径表达的变化。这也为今后探索SGLT-2i 改善T2DM 合并NAFLD 发生发展过程中肝脏代谢的机制提供了思路。

4 GLP-1RA 治疗T2DM 合并NAFLD 的研究证据

4.1 GLP-1RA 治疗T2DM 合并NAFLD 的临床研究证据 《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》指出，GLP-1RA 不仅具有多重降糖机制，而且能够减重和改善胰岛素抵抗，适用于肥胖T2DM 合并NAFLD的治疗[7]。根据《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019 年修订版）》，GLP-1RA 可以改善NAFLD 患者肝脏脂肪含量及炎症，适合用于肥胖伴T2DM 的NAFLD 患者[8]。以上指南和专家建议主要基于GLP-1RA 减重、改善胰岛素抵抗、减少肝脏脂肪含量的作用推荐其用于肥胖T2DM 合并NAFLD 的治疗。近些年，以T2DM 合并NAFLD 患者为对象的临床研究为使用GLP-1RA 治疗T2DM 合并NAFLD 提供了更有力的证据，部分研究结果总结如下。

利拉鲁肽是目前广泛使用的GLP-1RA 日制剂，Li等[24]的单中心研究对20 例新诊断的超重T2DM 合并NAFLD 患者使用利拉鲁肽治疗的效果进行分析，利拉鲁肽起始剂量0.6 mg/d、而后逐步加量至1.8 mg/d，治疗12 周后MRI 测量肝脏脂肪含量显著下降[（19.3±9.4）%比（4.5±0.6）%，P＜0.001]，肝酶ALT、AST、GGT水平也显著降低（均P＜0.05）。Zhao 等[25]对16 项随机对照研究进行Meta 分析的结果显示，利拉鲁肽治疗使T2DM 合并NAFLD 患者的糖脂代谢、肝酶水平均显著降低。近些年GLP-1RA 周制剂度拉糖肽和司美格鲁肽的临床应用越来越广泛，Kuchay 等[26]对度拉糖肽治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效展开前瞻性随机对照研究，度拉糖肽治疗24 周后主要终点事件肝脏MRI测量的肝脏脂肪含量较对照组的绝对变化为-3.5%（95%CI：-6.6～-0.4，P=0.025）、相对变化为-26.4%（95%CI：-44.2～-8.6，P=0.004），同时该研究还观察发现度拉糖肽治疗后肝酶GGT 显著下降（P=0.025），而ALT、AST 以及超声弹性成像测量肝脏硬度值治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.075、0.100、0.106）。司美格鲁肽是另一种GLP-1RA 周制剂，一项多中心前瞻性随机对照研究对度拉糖肽或利拉鲁肽转换为司美格鲁肽治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效进行分析，以脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）作为观察指标，转化为司美格鲁肽治疗24 周后患者的FLI 显著下降，继续使用度拉糖肽或利拉鲁肽治疗24 周后患者的FLI 无显著变化，从度拉糖肽转换为司美格鲁肽后FLI 的下降较利拉鲁肽转换为司美格鲁肽更为显著[27]。

目前关于不同GLP-1RA 治疗T2DM 合并NAFLD的疗效尚缺乏头对头研究，Yuan 等[28]通过Meta 分析对利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效进行比较，结果显示GLP-1RA 日制剂利拉鲁肽降低肝脏脂肪含量以及肝酶ALT、AST 的效果优于GLP-1RA 周制剂司美格鲁肽、度拉糖肽。为更有效的指导GLP-1RA 用于治疗T2DM 合并NAFLD，开展不同GLP-1RA 治疗T2DM 合并NAFLD 的比较研究是今后内分泌科研究者应思考的科学问题。

4.2 GLP-1RA 治疗T2DM 合并NAFLD 的生物学机制 GLP-1RA 的生物学作用广泛，在多种心肌损伤、肾脏损伤、脑损伤模型中通过抗炎、抗氧化、抑制铁死亡、调节自噬等途径发挥保护作用。新近T2DM 合并NAFLD 相关的动物实验也开始关注不同GLP-1RA 改善肝脏代谢的生物学机制，部分动物实验的研究结果总结如下。

Yu 等[29]的动物实验对利拉鲁肽改善链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠肝脏代谢的作用展开探索，利拉鲁肽治疗8 周后糖尿病小鼠肝脏中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 以及促凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3 的表达降低，抗氧化酶超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加，提示利拉鲁肽改善糖尿病小鼠肝脏的炎症反应、氧化应激反应以及细胞凋亡。Guo 等[30]的研究设计了动物实验和细胞实验，动物实验通过链脲佐菌素腹腔注射及高脂喂养的方式建立T2DM 合并NAFLD 小鼠模型，给予利拉鲁肽治疗后肝脏的铁死亡明显改善。细胞实验通过高糖处理肝细胞的方式诱导细胞损伤及铁死亡，给予利拉鲁肽干预后显著改善细胞的铁死亡。Li 等[31]的研究通过动物实验和细胞实验观察司美格鲁肽治疗T2DM 合并NAFLD 的作用及机制，在高脂喂养联合链脲佐菌素诱导T2DM 合并NAFLD 小鼠模型、30 mmol/L 高糖联合0.33 mmol/L 棕榈酸、0.67 mmol/L 油酸诱导的肝细胞模型中，司美格鲁肽均能显著改善脂肪肝。度拉糖肽治疗T2DM 合并NAFLD 尚无直接的基础研究证据，Lee等[32]通过细胞实验观察度拉糖肽对肝细胞脂肪变性的改善作用，用400 μmol/L 棕榈酸诱导肝细胞脂肪堆积，经度拉糖肽干预后肝细胞的脂肪堆积减少、脂质过氧化减轻且度拉糖肽的以上作用能够被GLP-1R 拮抗剂逆转，提示度拉糖肽改善脂肪肝的作用部分依赖于GLR-1R。

5 小结与展望

传统胰岛素增敏剂二甲双胍、吡格列酮以及新型降糖药物SGLT-2i、GLP-1RA 用于T2DM 合并NAFLD治疗的价值受到日益关注，不同药物在改善糖脂代谢、降低肝酶水平、减少肝脏脂肪含量等方面均发挥有益作用，但在改善肝脏组织学变化方面的作用存在差异，如二甲双胍对NASH 的组织学改变无显著改善作用，而吡格列酮对NASH 的组织学改变具有改善作用，而SGLT-2i、GLP-1RA 在NASH 中的作用尚有待探索。此外，不同SGLT-2i、GLP-1RA，特别是GLP-1RA日制剂和周制剂治疗T2DM 合并NAFLD 疗效的差异仍有需要更多高质量的临床研究证据。

（本文由浙江省医学会推荐）