信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和顺铂治疗EGFR突变阴性非小细胞肺癌的效果

侯西栋,张宁,付小娜

(安阳市肿瘤医院 药学部,河南 安阳 455000)

肺癌是常见恶性肿瘤,根治术是其首选治疗方式,但在此基础上开展放化疗,可提高疗效,延长患者的生存时间[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌常见类型之一,其化疗以顺铂联合白蛋白结合型紫杉醇为主,可通过抑制肿瘤细胞生长、扩散,从而达到延长患者生存周期的目的[2]。但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时,也将正常细胞杀灭,造成免疫抑制及其他不良反应。信迪利单抗是一种人源化的单克隆抗体药物,属于免疫检查点抑制剂,通过靶向和抑制人体免疫系统中的PD-1,阻断PD-1与PD-L1之间的结合,从而解除对免疫细胞的抑制,进而提升抗肿瘤免疫效应[3]。考虑将其用于化疗方案中,或可减少因化疗药物带来的免疫抑制。基于此,本研究将重点探讨信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGRF)突变阴性NSCLC的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入120例EGRF突变阴性NSCLC患者(安阳市肿瘤医院于2021年3月至2023年3月收治)为研究对象,随机分为两组,每组60例。观察组男38例,女22例;年龄50～76岁,平均(64.50±9.38)岁;病理类型腺癌26例,鳞癌7例,腺鳞癌7例。对照组男35例,女25例;年龄46～76岁,平均(63.71±7.47)岁;病理类型腺癌28例,鳞癌9例,腺鳞癌3例。两组患者一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准

(1)纳入标准:符合NSCLC诊断标准,且确认为EGRF突变阴性[4];有化疗适应证,拟在医院接受白蛋白结合型紫杉醇和顺铂方案化疗。(2)排除标准:预计生存期≤3个月;合并严重器质性疾病;过敏体质,不耐受化疗;精神异常,无法配合治疗和正常交流;外周血中性粒细胞数<1 500·mm-3;肝、肾功能不全。

1.3 治疗方法

患者均接受白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂方案化疗。化疗第1、8天,使用白蛋白结合型紫杉醇注射液(欧意药业有限公司,国药准字H53021740)100 mg·m-2,使用前向瓶内加入20 mL 9 g·L-1氯化钠注射液,震动摇匀,静脉滴注1～2 h;治疗第1、8天,使用顺铂注射液(云南植物药业有限公司,国药准字H20020675)20 mg·m-2,溶于500 mL 9 g·L-1氯化钠注射液中静脉滴注2 h。观察组在上述治疗基础上加用信迪利单抗(信达生物制药有限公司,国药准字号S20180016),于每个周期第1天将200 mg信迪利单抗注射液加入到80 mL用 100 mL 9 g·L-1氯化钠注射液中震动摇匀,充分混合,进行稀释,静脉滴注30～60 min,3周为1个周期,两组均持续治疗3个周期。

1.4 观察指标

(1)疗效。完全缓解:目标病灶完全消失,持续时间至少4周。部分缓解:目标病灶缩小30%以上,持续时间至少4周。疾病进展:目标病灶增大20%以上,且最长径增加≥5 mm,或出现新的病灶。疾病稳定为非部分缓解,非进展;客观缓解率为完全缓解率与部分缓解率的和[5]。(2)细胞生长因子:于早上采集患者空腹状态下外周静脉血9 mL,分3管,2管经离心(转速3 500 r·min-1,时间3 min)后取上层血清,1管测定血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。(3)肿瘤标志物:另1管血清通过放射免疫法测定癌胚抗原(carcinoembryonic Antigen,CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)水平。(4)免疫功能:1管外周血使用流氏细胞仪对T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)水平。(5)不良反应:贫血、免疫抑制(患者红细胞、白细胞、血小板、淋巴细胞计数均降低)、发热,头晕恶心。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组的客观缓解率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n,%)

2.2 细胞生长因子

治疗后,两组VEGF水平均下降,且观察组较低,(P<0.05)。见表2。

表2 两组VEGF水平比较

2.3 肿瘤标志物

治疗后,两组肿瘤标志物指标水平降低,且观察组较低(P<0.05)。见表3。

表3 两组肿瘤标志物水平比较

2.4 免疫功能

治疗后,两组CD4+较治疗前均降低,CD8+较治疗前升高,且观察组CD4+高于对照组,CD8+低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.5 不良反应

治疗期间两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗期间不良反应比较[n(%)]

3 讨论

化疗是NSCLC主要治疗方法之一,其中紫杉醇联合顺铂就是常用化疗方案,白蛋白结合型紫杉醇将纳米蛋白作为载体,不仅有优异的药物输送能力,帮助药物快速抵达病灶,,且白蛋白的半衰期较长,能够延长紫杉醇在体内的停留时间,减少药物的代谢和消除速率,可以获得更好的抗肿瘤效果[6-7]。顺铂是一种有较强抗癌作用的周期非特异性抗肿瘤药物,但是药物具有一定毒性,在细胞内可以迅速分解,从而形成活性的水合阳离子,这些水合阳离子能够与DNA分子中的亚硫酸基发生共价结合,会改变DNA的结构并干扰DNA的复制和转录过程[8]。

但是化疗药物不仅仅是对癌细胞产生抑制作用,也会破坏人体正常的血细胞,使得肿瘤患者免疫力下降,同样化疗药物对患者造成的恶心呕吐、食欲不振、腹痛腹泻等毒副作用也不可避免。信迪利单抗作为免疫抑制剂,生物学特性特殊,能够激活患者免疫系统,进而提高抑制肿瘤细胞的效率[9]。为了提高对NSCLC患者化疗的效果,本研究将其与常规化疗方案联合使用,结果显示观察组缓解率高于对照组,这说明联合治疗EGFR突变阴性NSCLC可提高整体治疗效果。分析其原因,首先,信迪利单抗作为一种免疫抑制剂治疗能够对人体免疫系统进行激活,减少化疗药物带来的免疫抑制,通过阻断PD-1受体与其配体PD-L1的结合,阻止PD-L1对PD-1的抑制作用,PD-L1通常由肿瘤细胞表达,与PD-1结合后会抑制T细胞的活化和攻击能力,而信迪利单抗的作用是解除这种免疫抑制,使T细胞能够重新获得攻击肿瘤细胞的能力[10];其次,信迪利单抗的作用主要集中在T细胞上,当PD-1与PD-L1结合时,会抑制T细胞的活化和功能,因此通过阻断PD-1与PD-L1的结合,可以增强T细胞的活化和功能,使其能够更有效地攻击肿瘤细胞,从而在一定程度上可以提高整体的化疗客观缓解率;此外,信迪利单抗通过解除免疫抑制,还可以使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和攻击,减少肿瘤细胞对免疫系统的逃逸和抑制。

NSCLC患者体内肿瘤细胞增殖、扩散过程中所需的能量由新生血管提供[11]。VEGF是一种可提升血管通透性和生成率的血管内皮细胞生长因子[12-13]。CEA与CYFRA21-1均是主要的肿瘤标志物,CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段,CEA是一种多糖蛋白复合物,广泛存在于癌组织中,细胞发生癌变后,上述两指标通过癌变上皮进入血液中呈过表达[14]。本研究结果显示,治疗后观察组细胞生长因子与肿瘤标志物水平均低于对照组,表明信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂对EGFR基因突变阴性NSCLC患者血管生成因子及肿瘤标志物影响好,或可能是导致联合治疗整体疗效增强的原因之一。简单分析原因:信迪利单抗的使用,使VEGF水平降低,抑制了新生血管的生成,使得病灶生长转移过程中所需营养不足,使得肿瘤血管开始消退,肿瘤体积也开始缩小,肿瘤标志物水平开始降低。此外,信迪利单抗可调动患者自身免疫系统对肿瘤微环境进行改善,进一步使得相关肿瘤标志物的表达降低。本研究发现,治疗后两组患者CD4+水平下降,CD8+水平上升,但观察组患者水平变化程度低于对照组,提示信迪利联合顺铂、白蛋白结合型紫杉醇的治疗方案可将免疫抑制和因化疗带来的免疫影响降到最低,分析其原因,信迪利单抗可以与肿瘤内表达的PD-L1结合,并阻断PD-1和PD-L1之间的特异性结合,使得T淋巴细胞活性和肿瘤免疫应答能力被增强,从而减少化疗药物应用造成的免疫抑制,故而患者免疫受影响较对照组小[15]。最后,本研究过程中,两组患者不良反应发生率相当,说明信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂治疗EGFR突变阴性NSCLC较为安全。

4 结论

信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂治疗EGFR突变阴性NSCLC能够提高整体化疗效果,抑制细胞因子的生成和肿瘤标志物的表达,减少因化疗药物带来的免疫抑制,且不会增加不良反应的发生,安全可靠。