信迪利单抗致免疫相关不良反应的药学实践与分析

梅 丹，倪美鑫，顾海娟，郭小红，顾翩翩

0 引言

信迪利单抗是我国第二款获批上市的国产程序性死亡受体-1(Programmed cell death protein-1，PD-1)免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)，通过结合PD-1并阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制效应，激活T细胞功能，产生肿瘤免疫应答[1]。目前获批的适应证为用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗[2]。近年来，ICIs在肿瘤免疫治疗方面显示出巨大的优势，其中信迪利单抗于2018年上市以来，先后开展了多项临床试验[3-6]，肿瘤患者接受其治疗后获益的同时也出现了诸多免疫相关不良反应，部分不良反应甚至危及生命[7]。本文通过2例使用信迪利单抗后出现免疫相关不良反应经治疗好转的病例，探讨信迪利单抗致免疫相关不良反应的特点以及临床药师参与新型抗肿瘤药物治疗实践的模式，以期为免疫相关不良反应的防治提供参考。

1 病例资料

病例1，女，63岁，身高150 cm，体重40.5 kg，确诊左肺腺样囊性癌IV期1年有余，因患者主动要求超适应证三线使用信迪利单抗免疫治疗，于2019年6月3日开始予以静脉输注信迪利单抗200 mg(第1天，21 d为1个周期)，6月24日、7月17日分别予以第2、第3周期给药。8月5日收治入院。既往病史无特殊，否认食物、药物过敏史。入院检查：体温36.5 ℃，脉搏90次/min，呼吸15次/min，血压105/72 mmHg。感乏力，甲状腺无肿大，余均正常。实验室检查(2019年8月5日)：促甲状腺激素(TSH) 43.13 μIU/ml，总三碘甲状腺原氨酸(TT3) 0.77 nmol/L，总甲状腺素(TT4)51.77 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 1.68 pmol/L，游离甲状腺素(FT4) 6.05 pmol/L，提示患者甲状腺功能减退(甲减)，考虑可能与信迪利单抗免疫治疗有关，予口服左甲状腺素50 μg qd补充激素。8月5日CT示甲状腺密度不均，肿瘤进展，8月8日予以静脉输注信迪利单抗200 mg，8月9日加用培美曲塞0.8 g/d方案化疗。8月12日复查甲状腺功能：TSH 79.06 μIU/ml，TT3 0.64 nmol/L，TT4 47.20 nmol/L，FT3 1.18 pmol/L，FT4 5.63 pmol/L，带左甲状腺素片出院。8月15日患者因腹泻伴发热2 d收治入院，体温37.7 ℃，白细胞计数(WBC)2.7×109/L，中性粒细胞计数(N)1.9×109/L，血钾3.14 mmol/L，血钠130.8 mmol/L。考虑化疗后出现骨髓抑制、肠道感染，予升白细胞、抗感染、止泻等治疗后骨髓抑制、腹泻伴发热好转。8月20日,患者TSH 15.73 μIU/ml，TT3 0.55 nmol/L，TT4 48.50 nmol/L，FT3 1.17 pmol/L，FT4 7.09 pmol/L，患者仍处于甲减状态，带左甲状腺素、氯化钾片出院。9月4日患者左侧胸痛，感胸闷气促收治入院，对症治疗后好转。9月4日开始左甲状腺素片加量为100 μg qd。9月7日、10月3日分别予信迪利单抗200 mg d0+培美曲塞0.8 g d1治疗第2、3个周期。10月24日TSH 4.04 μIU/ml，TT3 2.05 nmol/L，TT4 131.80 nmol/L，FT3 3.61 pmol/L，FT4 16.95 pmol/L，提示患者甲状腺功能恢复正常。10月25日予信迪利单抗200 mg d0+培美曲塞0.8 g d1治疗；11月18日入院查胸部、上腹部CT提示疾病进展，停用该方案。患者应用信迪利单抗期间甲状腺功能检查结果见表1。

表1 患者应用信迪利单抗期间甲状腺功能检查结果

病例2，男，70岁，身高170 cm，体重58 kg，左下肺鳞状细胞癌纵隔淋巴结转移，2019年12月20日、2020年1月10日予信迪利单抗200 mg d0+白蛋白结合紫杉醇300 mg d1+卡铂0.5 g d1治疗2个周期。2019年12月23日出现Ⅱ度消化道反应及Ⅲ度骨髓抑制。2020年2月3日复查CT疗效评价为PR，予信迪利单抗200 mg d0+白蛋白结合紫杉醇300 mg d1+卡铂0.4 g d1化疗第3周期。2月10日患者因乏力至本院门诊查白细胞5.5×109/L，血小板24×109/L，收住入院。病程中患者体温正常，有刺激性咳嗽，少许白痰，左下肢隐痛，NRS 4分，食欲一般，大小便如常。既往病史无特殊，否认食物、药物过敏史。入院后予重组人血小板生成素(TPO) 15 000 U qd皮下注射、维血宁颗粒1袋 tid口服升血小板、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 150 μg qd升白治疗。2月12日WBC 7.0×109/L，N 4.6×109/L，红细胞2.54×1012/L，血红蛋白87g/L，血小板39×109/L，继续予TPO升血小板治疗。2月14日WBC 17.3×109/L，N 15.3×109/L，红细胞2.58×1012/L，血红蛋白88 g/L，血小板65×109/L，停用G-CSF，继续使用TPO。2月17日WBC 12.8×109/L，N 11.2×109/L，红细胞2.96×1012/L，血红蛋白99 g/L，血小板132×109/L。血象恢复正常，停用TPO，予以出院。

2 讨论

ICIs通过靶向结合CTLA-4和PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断剂，产生了一系列因T细胞组织浸润而导致的独特的毒性反应，这些反应被称为免疫相关不良反应(Immue-related adverse events，IRAEs)[8]。病例1中的患者接受3个周期信迪利单抗免疫治疗后，甲状腺功能检查提示甲减，有乏力症状，依据美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理(2019年第2版)[9]，考虑患者有甲减相关临床症状但较轻，继续维持信迪利单抗原剂量治疗第4个周期，并给予口服左甲状腺素钠治疗，每4～6周监测患者甲状腺功能指标。第4个周期治疗后第5天复查甲状腺功能指标提示甲减加重。患者1同期使用的药物有培美曲塞、叶酸等，查询PubMed、Medline、Embase、CNKI、万方等数据库，未检索到这些药物引起甲减的报道，患者1并未使用磺胺类、对氨基水杨酸钠、保泰松、硫氢酸盐、酪氨酸激酶抑制剂等可能引起甲减的药物[10]，且信迪利单抗在中国人群中用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床试验(ORIENT-1)显示其引起免疫相关性甲减的发生率大于20%[11]，而晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者接受信迪利单抗联合化疗的III期临床试验结果显示免疫相关性甲减的发生率约为7.1%[6]。另外，信迪利单抗说明书中安全性特征总结显示免疫相关性甲减不良反应发生的中位时间为2.8个月(0.7～8.4个月)，患者1出现甲减症状在开始使用信迪利单抗治疗的63 d左右，与已有报道相符，接受左甲状腺素治疗后约80 d，甲状腺功能指标恢复正常。临床药师根据Naranjo不良反应评分表[12]评分为8分，判定本例患者出现甲减很可能与信迪利单抗的使用有关。

2017年美国癌症免疫治疗学会发布了首个关于免疫检查点抑制剂相关毒性管理的共识[13]，将免疫相关性甲减根据严重程度分为4级：1级通常为无症状的，无需采取措施；2级为有症状且日常生活受限，需要补充甲状腺素治疗；3级为临床症状严重且生活自理能力受限，需住院治疗；4级为有生命危险，需要紧急处理。该共识建议免疫相关性甲减毒性反应为3级以上时需要暂停免疫治疗，症状缓解至2级以内时可继续使用免疫治疗。临床实际中免疫相关内分泌毒性反应很少超过2级[6,11]，通常伴有非特异性症状，使其难以仅凭临床症状发现，加上临床初始使用信迪利单抗经验不足，患者1使用信迪利单抗前并未检查甲状腺激素水平基线值。免疫治疗3个周期后患者出现乏力症状，临床药师根据经验并查阅文献和信迪利单抗说明书发现，信迪利单抗可诱发免疫相关性甲减，故提醒应检查该患者甲状腺功能指标。不同的ICIs治疗方案显示出不同的内分泌功能障碍模式，而甲状腺功能障碍在PD-1/PD-L1抑制剂中更为常见[14-15]。与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)Ipilimumab及PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂引起原发性甲状腺功能减退的风险显著增加[16]。信迪利单抗作为PD-1 ICIs诱发免疫相关性甲减的具体机制尚不明确，目前认为接受免疫治疗后，甲状腺功能障碍主要为自身免疫性现象[17]，有研究推测PD-1基因的多态性可能会使某些个体的内分泌功能失调风险增加[16]。

病例2中的患者于信迪利单抗免疫治疗后第7天、化疗后第6天出现Ⅳ级血小板减少严重不良反应，有时间相关性。ORIENT-1临床试验[11]研究数据显示，导致永久终止信迪利单抗治疗的不良反应包括：Ⅱ～Ⅲ级肺炎、Ⅳ级肝功能异常以及Ⅳ级血小板计数降低。信迪利单抗说明书中安全性特征总结显示，接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，免疫相关性血小板减少症发生率1.5%，均为Ⅲ级以上，至发生的中位时间1.9个月(0.7～10.9个月)，中位持续时间为0.6个月(0.1～2.3个月)，至缓解的中位时间为0.4个月(0.1～2.2个月)。本例患者使用信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇、卡铂化疗后出现IV级血小板减少，该3种药物Naranjo不良反应评分[12]均为5分，然而白蛋白紫杉醇导致IV级血小板减少发生率较低[18]，卡铂的骨髓抑制毒性为剂量限制性[19]，该周期化疗方案中卡铂剂量较上周期减量，但血小板计数降低程度加重，故判定本例患者出现血小板减少很可能与信迪利单抗的使用有关，联合化疗可能加重了其血小板减少。NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理(2019年第2版)[9]推荐使用信迪利单抗后发生Ⅳ级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。然而本例患者使用信迪利单抗联合化疗2个周期后CT评价疗效PR，患者坚持继续使用信迪利单抗，经沟通后暂不停用信迪利单抗，临床药师建议下周期化疗将化疗药物减量并密切监测血常规尤其是血小板计数指标，临床接受该建议。

信迪利单抗作为PD-1 ICBs代表性药物已在多种类型肿瘤领域开展了临床试验或研究，应用范围和接受治疗的患者不断增加，但同时伴随着新的不良反应的出现，这对于一线临床医护和临床药师来说是一种新的挑战。在不断积累和总结临床疗效数据、经验的同时，及时收集、总结不良事件的发生情况，并制定应对方案十分重要。尤其是临床药师，既要全面掌握该类药物特性，又要对患者病情及用药方案进行综合分析，协助临床评估不良反应，保障用药安全性。