无诱因静脉血栓栓塞症复发风险预测模型的构建及其效果验证

李星,李靖,赵琼,李汝情

(郑州大学第一附属医院 a.教育处;b.乳腺外科;c.甲状腺外科,河南 郑州 450052)

无诱因的静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)采用排除性定义,当患者不含暂时性或变应性因素(如手术、创伤、制动、妊娠、服用避孕药或激素替代疗法)时,VTE称为“无诱因的”[1]。VTE复发是有VTE病史的患者同一或不同部位再次发生肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)或深静脉血栓形成(deep venous thromboembolism,DVT)[2]。Khan等[3]研究结果显示,无诱因VTE患者停用抗凝药物后1 a内累积复发率为10%,2 a内为16%,5 a内为25%,10 a内为36%,其中,4%的复发事件可能造成患者死亡。无诱因VTE复发会增加患者的再入院率和经济负担,严重影响患者的生活质量[4]。因此,构建无诱因VTE复发风险预测模型,尽早进行高风险人群筛查及干预,对于降低此类患者复发率至关重要。但国内相关研究较少,尚未发现可以指导临床工作的无诱因VTE复发预测模型。本研究基于国内外相关文献和国内临床实际情况,探讨无诱因VTE复发的危险因素,建立风险预测模型,以期为无诱因VTE复发的预防和早期干预提供有效的工具。

1 对象及方法

1.1 研究对象

回顾性选取2017年9月至2019年8月于郑州大学第一附属医院就诊的无诱因VTE复发和未复发患者各200例作为建模组。(1)纳入标准:①研究员在入组时判断研究对象是否有无诱因VTE病史,依照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[5]及《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[6]确定患者VTE是否复发;②年龄≥18周岁;③首次VTE治疗方案为滤器放置术;④出院后遵医嘱口服抗凝药,且规律复查(根据患者是否遵医嘱来院复查调整用药以及电话随访,来判断患者是否遵医嘱口服抗凝药物)。(2)排除标准:①缺乏完整临床信息资料;②正在使用抗凝药。选取2019年9月至2020年8月于同一医院就诊的有无诱因VTE病史的患者166例为验证组。本研究已获得郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1研究工具

在查阅相关文献的基础上[7-11],结合专家建议及临床实际情况,自行编制无诱因VTE复发危险因素调查表。观察指标主要包含3个部分,共18项:患者的一般资料(性别、年龄、BMI、抽烟史、饮酒史、患者来源);疾病相关情况(首次VTE类型、家族史、合并血栓后综合征);实验室指标(红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血浆D-二聚体、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物)。

1.2.2资料收集方法

研究开始前对调查员进行统一培训。患者一般资料、疾病相关情况及实验室指标由调查员查阅电子病历系统后收集,其中,建模组中复发组患者的实验室指标以确诊为无诱因VTE复发时的检查指标为准;未复发组患者的实验室指标在门诊复查时收集。验证组患者的观察指标为患者来院复查时收集。调查后的资料由专人保管,并对其中5%～10%的数据进行核查,由另一名研究人员进行统计分析[12]。

1.2.3样本量计算方法

根据Wasson制定临床预测规则的方法学标准规定[13],在最小的结果类别中,每个研究的预测器至少需要10例患者。本研究共纳入18项研究因素,所以本研究模型建立所需的样本量最少为18×10,需要180例无诱因VTE复发患者;同时,考虑到样本回收中的流失情况,最终本研究采纳复发组与未复发组患者各200例。

1.2.4统计学方法

2 结果

2.1 建模组与验证组患者一般资料的比较

建模组400例患者与验证组166例患者疾病相关情况比较结果见表1,两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 建模组与验证组患者一般资料的比较

2.2 建模组无诱因VTE患者复发的单因素分析

对本研究中的18个因素进行单因素分析,结果得出患者年龄、性别、家族史、抽烟史、首次VTE类型、合并血栓后综合征、纤维蛋白原降解产物、D-二聚体与无诱因VTE复发有关(P<0.05),见表2。

表2 建模组无诱因VTE复发的单因素分析结果

2.3 无诱因VTE复发风险预测指标的共线性分析

经共线性分析,本研究中所有变量方差膨胀系数<3,可以认为无诱因VTE复发风险预测因素间不存在共线性,纳入二元logistic回归分析中进行分析,具体见表3。

表3 无诱因VTE复发预测有关变量的共线性分析

2.4 建模组无诱因VTE患者复发的二元logistic回归分析

本研究以无诱因VTE患者是否复发为因变量,将单因素分析中P<0.05的因素作为自变量纳入logistic回归分析,设置α入=0.05,α出=0.10,采用“Forward-LR法”进行回归分析。年龄、抽烟史及首次VTE类型采用哑变量的方式赋值,其他二分类变量均采用(无=0;有=1)的方式赋值,数值变量采用实际数值计算,见表4。多因素分析结果显示:首次VTE类型为PTE、首次VTE为DVT与PTE、男性、合并血栓后综合征、D-二聚体水平5个因素为无诱因VTE复发风险的独立预测指标,见表5。最终得到回归方程为LogitP=-4.456+1.005X11+1.081X12+0.896X3+1.469X4+1.385X6,其中X11为首次VTE类型为PTE,X12为首次VTE类型为DVT与PTE,X3为男性,X4为合并血栓后综合征,X6为D-二聚体。

表4 入选logistic回归模型临床变量赋值方式

表5 无诱因VTE患者复发的多因素logistic回归分析

2.5 无诱因VTE患者复发风险预测模型的检验效能分析

Homser-Lemeshow检验分析结果显示,预测值与观察值之间差异无统计学意义(χ2=13.813,自由度=8,P=0.087),拟合优度良好,此模型可以准确预测无诱因VTE患者复发的概率。根据模型公式计算各患者无诱因VTE复发的预测概率,以预测概率作为诊断变量,绘制ROC曲线,ROC曲线下面积(area under curve,AUC)为 0.841,95% CI:0.803～0.880,P<0.001,说明模型鉴别效度良好,可以准确区分出无诱因VTE复发高风险患者。最佳临界值为0.121 6。

2.6 无诱因VTE患者复发风险预测模型临床应用的效果分析

选取2019年9月至2020年8月于同一医院就诊的无诱因VTE病史的患者166例为验证组,两组一般资料差异无统计学意义(见表1)。依据本模型的最佳截断值,当预测概率≥0.121 6时,认为患者属于无诱因VTE复发的高风险人群。本模型预测复发高风险患者有51例,预测复发低风险患者有115例。实际复发患者有42例,其中29例来自预测复发高风险人群;实际未复发患者有124例,其中102例来自预测复发低风险人群。预测结果与实际结果相比,预测模型灵敏度为69.04%,特异度为82.26%,准确度为78.91%。验证组AUC为0.740(95% CI:0.649～0.830)。

3 讨论

3.1 无诱因VTE复发的危险因素分析

3.1.1首次VTE类型与无诱因VTE复发风险相关

本研究根据首次VTE发生部位不同,将首次VTE类型划分为DVT、PTE、DVT合并PTE 3种。结果显示,首次VTE类型为PTE或PTE合并DVT的复发风险高于DVT,是无诱因VTE患者复发的独立预测指标,首次VTE为PTE合并DVT患者(OR=2.947)的复发风险高于首次VTE为PTE的患者(OR=2.733),与部分研究结果[14-15]一致,但二者的作用机制仍需进一步研究,可能与首次VTE发生部位、栓子大小、对血管内皮及静脉瓣膜的损伤程度、患者预后等因素有关。Barco等[16]将DVT分为远端DVT和近端DVT,结果表明近端DVT复发率高于远端DVT。根据本研究结果,首次VTE类型为PTE或DVT合并PTE的患者VTE复发风险较高,医护人员应在评估患者复发风险和出血风险的前提下调整抗凝方案和治疗时长,以预防VTE复发;患者应当遵医嘱复查,积极警惕有无下肢肿胀、发红、疼痛或不明原因的呼吸困难、胸痛等VTE相关症状,若有以上临床表现,及时来院就诊。

3.1.2性别与无诱因VTE患者复发风险相关

本研究结果显示,性别与无诱因VTE患者复发风险有关(P=0.008),男性高于女性(OR=2.883),与Kearon等[7]研究结果一致。但这种性别差异现在仍无法解释,可能与无诱因VTE的定义、生活方式等有关,本团队在选取研究对象时,将妊娠、产褥期、服用激素药物的女性排除在外,此类人群由于生理或药物作用,VTE发生率及复发率较高;整体来说,男性吸烟率高于女性,虽然本研究中多因素分析结果显示吸烟史差异无统计学意义,但长期吸烟者易存在血管内皮功能障碍[17];此外,Kyrle等[14]的研究证实男性患者中PTE和近端DVT发病率高于女性患者,这两种类型的复发率高于远端DVT,这可能也是男性患者复发率高于女性患者的原因。因此,即使无法规避性别对疾病复发的影响,但可以关注潜在相关的危险因素,鼓励患者培养健康的生活方式。

3.1.3合并血栓后综合征与无诱因VTE患者复发风险相关

血栓后综合征是指血栓在深静脉管腔中机化导致管腔闭塞,引起血液回流障碍,随着病程演进,深静脉再通后破坏静脉瓣膜,出现下肢深静脉血液倒流,常表现为任一下肢发红、肿胀、疼痛、色素沉着、浅静脉曲张[18-19]。Rodger等[20]研究表明,合并血栓后综合征患者的复发风险是未合并血栓后综合征患者的3.04倍,与本研究结果一致。合并血栓后综合征意味着患者自身静脉瓣膜功能不全,血液倒流会增加远端静脉压,加上活动受限,静脉血流较常人更易出现瘀滞状态,复发风险高于未合并血栓后综合征的患者(OR=4.345),OR值显著高于其他危险因素,说明合并血栓后综合征是无诱因VTE复发的最重要影响因素,但目前关于无诱因VTE复发的症状学研究较少,有待深入研究。因此,合并血栓后综合征的无诱因VTE患者应积极入院治疗,根据血栓后综合征严重程度采取不同的治疗方案,延缓疾病进程,减轻对静脉瓣膜的损害程度。在日常生活中,患者应做好患肢的清洁保暖,休息时抬高患肢,适度运动,增加血管壁的弹性。

3.1.4D-二聚体水平与无诱因VTE患者复发风险相关

血浆D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物,其对无诱因VTE的预测价值在国内外均得到广泛验证。Steinbrecher等[21]研究表明,停用口服抗凝药后,D-二聚体水平异常升高应警惕无诱因VTE复发的可能,本研究结果也同样显示,D-二聚体水平与无诱因VTE复发风险相关(OR=3.770),其OR值仅次于合并血栓后综合征,说明D-二聚体水平是无诱因VTE复发的重要影响因素。这与其生成和作用机制有关[22],由于其极高的敏感性,D-二聚体检测结果显示阴性时可用于VTE的排除诊断。Palareti等[23]认为采用D-二聚体评估有助于临床医生评估无诱因VTE患者复发风险,并决定是否延长或停止抗凝治疗。王勇等[24]研究结果表明出院前D-二聚体水平异常升高是急性PTE患者VTE复发的独立预测因素(HR=4.10,95% CI:1.61～10.39,P<0.05)。因此,医护人员应关注血浆D-二聚体水平在无诱因VTE复发中的预测价值,但同时也需要明确D-二聚体升高也常见于孕妇、老年人群中,对VTE诊断缺乏准确性,在临床实际应用中应结合临床经验,做好鉴别诊断,指导患者调整抗凝方案。

3.2 无诱因VTE复发风险预测模型的预测效果较为理想

本研究采用Hosmer-Lemeshow检验预测模型的拟合优度,结果显示,此模型的拟合优度良好(P>0.05)。采用ROC曲线检验模型的鉴别效度,AUC取值范围在0～1,越接近1表示模型区分度越好;AUC≥0.90,表示模型区分度极好;0.70 ≤AUC<0.90时,表示模型鉴别效度较好,预测结果可以接受;0.50≤AUC<0.70时,鉴别效度较低;AUC=0.5表示跟随机猜测一样,此模型无预测价值;AUC<0.5时,预测事件与实际事件发生情况相反[25-26]。本研究建模组AUC为0.841,提示本模型对预测无诱因VTE患者是否复发具有较好的效果。在外部验证中,预测模型AUC为0.740(95% CI:0.649～0.830),灵敏度为69.04%,特异度为82.26%,准确度为78.91%,表示该模型实际应用的预测能力和准确性良好。

3.3 无诱因VTE复发风险预测模型对护理工作的启示

本研究发现首次VTE类型、性别、是否合并血栓后综合征、D-二聚体水平是无诱因VTE复发风险的影响因素,临床工作中,护理人员要加强对合并以上危险因素患者的关注,将干预节点前移,可以利用本研究建立的模型对无诱因VTE患者进行定期评估,识别高风险人群并给予个体化的预防措施,以降低无诱因VTE患者的复发率。当预测概率≥0.121 6时,提示患者为无诱因VTE复发的高风险人群,应遵医嘱维持抗凝治疗,关注出血风险,必要时建议进一步行影像学检查,明确诊断;对于评分接近临界值的患者,应缩短复查时间,增加评估次数,做好疾病复发的筛查工作;对于低风险人群,可以遵医嘱停止抗凝治疗,并继续动态评估患者的VTE复发风险,减轻经济负担,提高医疗资源利用率。

3.4 局限性和展望

在研究方法上,本研究采用回顾性病例对照研究,由于病历资料不完整,可能在资料收集过程中存在一定的信息偏倚;此外,由于本研究为单一中心研究,模型的预测性能和临床使用效果仍需在多中心、大样本人群中进一步验证。下一步的研究方向是将此预测模型运用于临床实际中,并希望与其他医疗单位合作,进一步调整模型的数值,优化模型计算方式,不断完善模型内容及性能,使该预测模型更加适用于临床。

4 小结

本研究发现,首次VTE类型为PTE或PTE合并DVT、男性、合并血栓后综合征、D-二聚体水平等因素可增加无诱因VTE患者复发率。本研究构建的预测模型通过外部验证,结果表示预测能力和准确性较好,有助于帮助医护人员对复发高风险人群进行筛查和早期干预,降低疾病复发率。